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细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，而是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。 细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象，在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着重要的作用。细胞凋亡不仅是一种特殊的细胞死亡类型，而且具有重要的生物学意义及复杂的分子生物学机制。 凋亡是多基因严格控制的过程。这些基因在种属之间非常保守，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等，随着分子生物学技术的发展对多种细胞凋亡的过程有了相当的认识，但是迄今为止凋亡过程确切机制尚不完全清楚。而凋亡过程的紊乱可能与许多疾病的发生有直接或间接的关系。如肿瘤、自身免疫性疾病等，能够诱发细胞凋亡的因素很多，如射线、药物等。 1．细胞凋亡与细胞程序性死亡（PCD）其实从严格的词学意义上来说，细胞程序性死亡与细胞凋亡是有很大区别的。细胞程序性死亡的概念是1956年提出的，PCD是个功能性概念，描述在一个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的一个预定的，并受到严格程序控制的正常组成部分。例如蝌蚪变成青蛙，其变态过程中尾部的消失伴随大量细胞死亡，高等哺乳类动物指间蹼的消失、颚融合、视网膜发育以及免疫系统的正常发育都必须有细胞死亡的参与。这些形形色色的在机体发育过程中出现的细胞死亡有一个共同特征：即散在的、逐个地从正常组织中死亡和消失，机体无炎症反应，而且对整个机体的发育是有利和必须的。因此认为动物发育过程中存在的细胞程序性死亡是一个发育学概念，而细胞凋亡则是一个形态学的概念，描述一件有着一整套形态学特征的与坏死完全不同的细胞死亡形式。但是一般认为凋亡和程序性死亡两个概念可以交互使用，具有同等意义。 2．细胞凋亡与坏死的区别虽然凋亡与坏死的最终结果极为相似，但它们的过程与表现却有很大差别。 坏死（necrosis）：坏死是细胞受到强烈理化或生物因素作用引起细胞无序变化的死亡过程。表现为细胞胀大，胞膜破裂，细胞内容物外溢，核变化较慢，DNA降解不充分，引起局部严重的炎症反应。 凋亡是细胞对环境的生理性病理性刺激信号，环境条件的变化或缓和性损伤产生的应答有序变化的死亡过程。其细胞及组织的变化与坏死有明显的不同。 1．免疫学1）胸腺细胞成熟过程中的凋亡：胸腺细胞经过一系列的发育过程而成为各种类型的免疫活性细胞。在这一发展过程中，涉及了一系列的阳性细胞选择和阴性细胞选择过程。以形成CD4+的T淋巴细胞亚型及CD8+的T淋巴细胞亚型；同时，对识别自身抗原的T细胞克隆进行选择性地消除，其细胞克隆死亡的机制主要是通过程序性细胞死亡。因此，正常的免疫系统发育的结局，既形成了有免疫活性的淋巴细胞，又产生了对自身抗原的免疫耐受。耐受机制的形成，主要靠识别自身抗原的T淋巴细胞克隆的程序性细胞死亡机制的活化。 2）活化诱导的细胞死亡：（activation-induced cell death，AICD）是T淋巴细胞程序性死亡的又一个主要类型。正常的T淋巴细胞在受到入侵的抗原刺激后， T淋巴细胞被激活，并诱导出一系列的免疫应答反应。机体为了防止过高的免疫应答，或防止这种免疫应答无限制地发展下去，便有AICD来控制激活T细胞的寿命。实际上：T淋巴细胞的增殖与T淋巴细胞AICD具有共同的信号通路。T淋巴细胞受到刺激后就开始活化，活化以后的T淋巴细胞如果有生长因子的存在，即发生生殖反应，如果没有或较少的生长因子的存在，则发生AICD。3）淋巴细胞对靶细胞的攻击：免疫活性细胞，特别是淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK），是过继性免疫治疗的一种重要形式。在抗肿瘤、抗病毒及免疫调节中具有重要作用。这些免疫活性细胞在攻击肿瘤细胞、病毒感染的细胞时，可诱导靶细胞发生程序性死亡。 2．临床医学细胞凋亡之所以成为人们研究的一个热点，在很大程度上决定于细胞凋亡与临床病毒的密切关系。这种关系不仅表现在凋亡及其机制的研究，阐明了一大类免疫病的发病机制，而且由此可以导致疾病新疗法的出现，特别是细胞凋亡与肿瘤及艾滋病之间的密切关系倍受人们重视。 1） HIV病毒感染造成CD4+细胞减少是通过细胞凋亡机制 HIV感染引起艾滋病，其主要的发病机制是HIV感染后特异性地破坏CD4+细胞，使CD4+以及与其相关的免疫功能缺陷，易招致机会性感染及肿瘤，但HIV感染后怎样特异性破坏CD4+细胞呢？近年认为，CD4+T淋巴细胞绝对数显著减少的原因，主要是通过细胞凋亡机制造成的。这不仅阐明了AIDS时CD4+T细胞减少的主要原因，同时也为AIDS的治疗研究指明了一个重要的探索方向。 2）从细胞凋亡角度看，肿瘤的发生是由于凋亡受阻所致 一般认为恶性转化的肿瘤细胞是因为失控生长，过度增殖，从细胞凋亡的角度看则认为是肿瘤的凋亡机制受到抑制不能正常进行细胞死亡清除的结果。肿瘤细胞中有一系列的癌基因和原癌基因被激活，并呈过表达状态。这些基因的激活和肿瘤的发生发展之间有着及为密切的关系。癌基因中一大类属于生长因子家族，也有一大类属于生长因子受体家族，这些基因的激活与表达，直接刺激了肿瘤细胞的生长，这些癌基因及其表达产物也是细胞凋亡的重要调节因子许多种类的癌基因表达以后，即阻断了肿瘤细胞的凋亡过程，使肿瘤细胞数目增加，因此，从细胞凋亡角度来理解肿瘤的发生机制，是由于肿瘤细胞的凋亡机制，肿瘤细胞减少受阻所致。因此，通过细胞凋亡角度和机制来设计对肿瘤的治疗方法就是重建肿瘤细胞的凋亡信号转递系统，即抑制肿瘤细胞的生存基因的表达，激活死亡基因的表达。 3）细胞凋亡的研究将给自身免疫病带来真正的突破 自身免疫病包括一大类难治性的免疫紊乱而造成的疾病，自身反应性T淋巴细胞及产生抗体的B淋巴细胞是引起自身免疫病的主要免疫病理机制，正常情况下，免疫细胞的活化是一个极为复杂的过程。在自身抗原的刺激作用下，识别自身抗原的免疫细胞被活化，从而通过细胞凋亡的机制而得到清除。但如这一机制发生障碍，那么识别自身抗原的免疫活性细胞的清除就会产生障碍。有人观察到在淋巴增生突变小鼠中观察到Fas编码的基因异常，不能翻译正常的Fas跨膜蛋白分子，如Fas异常，由其介导的凋亡机制也同时受阻，便造成淋巴细胞增殖性的自身免疫疾患。 4）神经系统的退行性病变：目前知道老年性痴呆是神经细胞凋亡的加速而产生的。阿尔茨海默病（AD）是一种不可逆的退行性神经疾病，淀粉样前体蛋白（APP）早老蛋白-1（PS1）早老蛋白-2（PS2）的突变导致家族性阿尔茨海默病（FAD）。研究证明PS参与了神经细胞凋亡的调控PS1、PS2的过表达能增强细胞对凋亡信号的敏感性。Bcl-2基因家族两个成员Bcl-xl和Bcl-2参与对细胞凋亡的调节。 |
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