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中医药治疗银屑病的研究进展

 河南咳喘网 2012-06-19

中医药治疗银屑病的研究进展

广州市皮肤病防治所  钟金宝

 一、病名

 二、病因病机

 三、治疗方法

 四、科研概况

 五、前景展望 

 六、我科经验 

 七、名家治法举例

 八、中草药选介

 九、中药使用注意

一、病名

 祖国医学记载的干癣顽癣松皮癣白疕白疕风蛇风白壳疮等病与该病有一定的相关性。

 与银屑病相关的内容首见于隋代的《诸病源候论》:°干癣,但有匡郭,枯索,,搔之白屑出是也。?±这是祖国医学关于本病的最早记载。

 《山海经?¤中山经》中可见到关于?°癣?±的较早记载:°(渠之山)其中多豪鱼,状如鲔,赤喙尾赤羽,可以已白癣?±;

 《外科启玄》第一次提出了白壳疮这一病名,“白壳疮者,即癣也。……皆因毛孔受风湿之邪所生

 《外科正宗》在顽癣病因病机分析和治疗用药方面,基本上都继承了《窦氏外科全书》的认识,认为顽癣,乃风、热、湿、虫四者为患。……此等总皆血燥风毒克于脾、肺二经

 

 《外科大成》首次提出白疕的病名,“白疕,肤如疹疥,色白而痒,搔起白屑,俗呼蛇风。从该书对白疕临床表现的描述来看,与现代医学的银屑病基本一致。

 《医宗金鉴》第一次把白疕分别论述,明确白疕的区别 

 综上所述,祖国医学对银屑病的认识,在早期,把认识对象定位于一类疾病,导致认识对象不明确。随着认识的发展,渐把白疕从一类疾病中分离出来;

二、病因病机

最有代表性是三大学说  

  血热论 

  血瘀论 

  血虚论  

血热论的代表

 朱仁康:°血分有热?±是银屑病的主要病因,若复因外感六淫,或进食辛辣火炙、鱼虾酒酪,或心绪烦躁,七情内热,以及其它因素侵扰,均能使血热内蕴,郁久化热,以致血热毒邪外壅肌肤而发病。 

 赵炳南:血热是发病的主要依据。因七情内伤,致气机壅滞,郁久化火,饮食失节,致脾胃受伤,郁久化热,或外受风邪,夹杂燥热之邪客于肌肤所致 

血瘀论的代表 

 秦万章:结合西医学检查,认为银屑病患者存在着7项血瘀指征:1)肌肤甲错关节不利;2)皮损鳞屑剥离可见出血点;3)约35%患者有舌苔偏紫或有瘀斑;4)皮损毛细血管镜检可见毛细血管扭曲;5)血液粘度增高;6)皮疹广泛,患者血管通透性明显增高;7)真皮乳头毛细血管扩张,并有小脓肿形成。 

 吴绍熙 :通过对银屑病患者血瘀实质的研究发现,患者红细胞变形功能降低,膜ATP酶活力异常,提示患者的红细胞存在有膜电荷、膜功能乃至膜结构明显异常。 

血虚论的代表 

 顾伯华 : 总由营血亏虚、生风生燥、肌肤失养而成。初起多夹有风寒或风热之邪,侵袭肌肤,以致营养失和,气血不畅,阻于肌表而生或因湿热蕴积,阻于肌表而发或因病久风寒、风热、湿热之邪耗伤气血,致使血虚风燥或因肝肾不足,冲任失调,致使营血亏损或因调治不当,毒热流窜,入于营血,内侵脏腑,导致气血两燔而发病   

 除以上学说外,还有毒盛学说、阴虚瘀热论等。总之,病机上不离风、热、毒、瘀、燥。但近来肖青林提出了阳虚体质是银屑病的根本病因,为中医药治疗银屑病提供了一条新途径。《黄帝内经》云:“阳化气,阴成形。银屑病冬季发病,寒区易患,躯体四肢 外侧(阳面)多被累及等推断,其发生多由阳气不足,阴气侵凌所致。尽管临床多见假热之象,缘阳虚则寒,致血在脉内凝而不行形成瘀阻,即表现现代医学所谓微循环障碍,基于这种认识,研究者认为治疗应从温补肾阳入手   

 三、治疗方法

  辨证论治 

 专方治疗 

 外治 

 心理治疗 

 光量子血疗 

 药浴疗法 

 食疗  

辨证论治

 赵炳南将银屑病分为血热型(进行期)和血燥型(静止期)。血热型(进行期)治以清热凉血活血,方用白疕一号方加减:生槐花30g,紫草根15g,赤芍15g,白茅根30g,生地30g,丹参15g,鸡血藤30g;血燥型(静止期)治以养血润肤,活血散风,方用白疕二号方加减:鸡血藤30g,土茯苓30g,当归15g,生地15g,威灵仙15g,山药15g,露蜂房15g 

 朱仁康根据皮损特点及舌象脉证分为血热风燥证和血虚风燥证。血热风燥证治以清热凉血解毒,方用克银一号:土茯苓30g,忍冬藤15g,草河车15g,白鲜皮15g,北豆根10g,板蓝根15g,威灵仙10g,生甘草6g;血虚风燥证治以养血润燥解毒,方用克银二号:生地30g,丹参15g,玄参15g,火麻仁10g,大青叶15g,山豆根10g,白鲜皮15g,草河车15g,连翘10g 

 赵本真将银屑病分为3型。(1)血热型用银花30g,紫草30g,生地15g,丹参15g,白鲜皮15g,黄柏12g,赤芍12g,知母12g,白蒺藜12g,栀子12g,大黄10g,白茅根10g;2)血燥型用当归15g,熟地15g,天冬15g,麦冬15g,白鲜皮15g,白蒺藜15g,生地12g,黄芩12g,地肤子12g,红花10g;3)血瘀型用当归15g,赤芍15g,三棱15g,莪术15g,土鳖虫15g,白鲜皮15g,桃仁12g,红花12g,枳壳12g,川芎12g,香附12g 

专方治疗 

 张荣光用九味消银散治疗银屑病120例,疗效较好。取白花蛇60g,乌梢蛇60g,三七粉50g,苦参50g,白鲜皮30g,土槿皮30g,赤芍30g,丹参30g,当归30g,研末装入0.3g胶囊备用。13d,每日1;46d,每次1粒,每日2;710d,每次1粒,每日3;此后每次2粒,每日3次,均饭后服,20d1个疗程,治疗14个疗程。结果痊愈89例,有效23例,无效8例,总有效率93.3% .

 吴晓永用自拟消汤治疗寻常型银屑病50例,处方组成:生地、丹参、七叶一枝花各15g,丹皮、虎杖、玄参、土茯苓各10g,白茅根30g,甘草6g,水煎服。根据皮损变化和兼证适当加减,偏于血热加青黛;皮损紫暗,加赤芍、桃仁、红花加强活血作用.

 肖青林以温补肾阳为主,用银肤欣系列散剂治疗寻常型银屑病130例,获得极佳效果,为中医药治疗银屑病提供了一条新途径。银肤欣系列组:1)初发,急性发作期,点滴状皮损者服银肤欣1:制附子10g,穿山甲10g,麻黄10g,桂枝10g,大黄6g,乌梢蛇10g,黄芩10g,紫草10g,当归10g,川芎10g,红花10g,赤芍10g,桃仁10g,甘草6g。加工成细末,每次9g,每日3次,黄酒或黑米酒冲服,老人及儿童用量酌减。(2)反复发作期,静止期,斑状或混合性皮损肥厚者服银肤欣2:麻黄10g,制附子10g,桂枝10g,紫草10g,黄芩15g,鸡血藤15g,大黄10g,当归10g,川芎10g,丹参10g,赤芍10g,桃仁10g,红花10g,三棱10g,莪术10g,木通6g,羌活10g,穿山甲10g,干姜3g,全蝎10g,乌梢蛇10g,炙甘草6g。加工成细末,每次9g,每日3次,黄酒或黑米酒冲服,老人及儿童用量酌减。(3)皮损消退后(巩固期)服银肤欣3:制附子10g,桂枝10g,珍珠母30g,党参15g,黄芪15g,当归10g,白花蛇舌草15g,甘草6g。加工成细末,每次6g,每日3次,温开水送服。结果:痊愈96例,显效20例,有效12例,无效2例,总有效率为98.46% 

外治 

 外治法是治疗皮肤病的重要手段和方法。中医外科有悠久的历史。外治之理,即内治之理,外用药物剂型有溶液、粉剂、洗剂、酊剂、软膏、油剂等,经过临床实践,取得较好的疗效。 

 李雪君用自拟狼毒散外治银屑病57例,基本方:狼毒、雄黄、木鳖子、荆芥、防风、苦参、白鲜皮、羌活、地肤子、紫草、当归、川芎。水煎后趁热外洗,结果总有效率为96.5% 

  孙立忠等用银屑膏治疗银屑病62例,方药组成:轻粉3080g,青黛100130g,冰片1020g,甲鱼血2050g,珍珠1015g,血竭3540g,硫磺1520g,黄芩1520g,三七3050g,红花3050g。将上述药物干燥后粉碎,过100200目筛,用凡士林调成膏,结果治愈率为48.38%,总有效率为93.54%  


   

 缪奇祥用贴棉灸治疗银屑病32例,先用皮肤针在皮损局部叩刺,微出血,然后用极薄脱脂棉贴在皮损处,火柴点燃,急吹其火,如法34次。治疗2个月后观察疗效。临床治愈23例,显效6

心理治疗 

 随着社会心理医学模式的发展,有学者认为银屑病是一种身心疾病,故心理治疗已成为银屑病治疗的一个重要的组成。田洪青等以心理疗法治疗寻常型银屑病,二组在常规治疗的同时,试 验组加专门的心理治疗,包括建立友好的医患关系、教育患者与个体心理治疗、集体治疗及行为等手段,结果试验组与对照组的总有效率及复发率之间有显著的差异,提示心理咨询是控制银屑病的重要手段 .

光量子血疗

 聂型铁用光量子血疗治疗寻常型银屑病40例(LQB疗法),用JLX—1型激光量子血疗仪照射患者离体血液,同时伴以高氧合处理和低剂量紫外线照射,然后把处理过的血液回输给患者。结果痊愈26例,显效14例,总有效率100% 

药浴疗法 

 王建湘等用中药药浴疗法治疗寻常型银屑病取得较好疗效。将治疗组112例根据中医辨证分为血热和血虚两型:血热型(相当于进展期):皮疹颜色鲜红,逐渐增多,范围不断扩大,甚则红斑相互融合成片,鳞屑增多,瘙痒明显,伴口苦、口干,小便黄,舌质红,苔黄,脉弦数。治以清热凉血、祛风止痒为法,拟药浴1号方药浴:生大黄100g,黄柏100g,苦参100g,虎杖100g,野菊花60g,蛇床子60g,蒲公英60g,白芷60g,千里光60g,石菖蒲30g,红花30g,薄荷30g,皮硝30g,枯矾30g。使用方法:将前12味药物入蒸气锅中,加水180200L,以蒸气冲沸20min,滤渣后倒入浴缸中,再入皮硝、枯矾,溶化后待温,作全身药浴,每次20min2/d,连续4周为1个疗程。血虚型(相当于静止期或退行期):病情稳定,既无皮疹扩大,又无新发皮疹,或皮疹颜色淡红,逐渐缩小变平,周围出现浅色晕,或有色素沉着斑。可伴有头晕、乏力,面色白,舌质淡,苔薄白,脉细。治以养血祛风、解毒收敛为法,拟药浴2号方药浴:大生地100g,全当归100g,鸡血藤100g,刺五加皮60g,地骨皮60g,七叶一枝花60g,徐长卿60g,刺蒺藜60g,杭白菊60g,威灵仙60g,楮桃叶60g,侧柏叶60g、丹参60g,花椒30g。使用方法:将全部药物入蒸气锅中,加水180200L,以蒸气冲沸20min,滤渣后倒入浴缸中,待温后,作全身药浴,每次20min2/d,连续4周为1个疗程。对照组56例,全部外涂0.1%蒽林软膏,每日早、晚各1次,连续4周为1个疗程。治疗组和对照组均观察2个疗程。结果显示:治疗组治愈34例,好转56例,未愈22例,总有效率90%;对照组治愈12例,好转23例,未愈21例,总有效率35%2组相比P<0.05 

食疗 

 天人合一指的是人与自然有着千丝万缕的联系,而民以食为天则强调了饮食对人体是至关重要的。在用药物治病的同时,配合食物疗法以调整人体的内环境,从而提高人体防病抗病的能力,常常能起到单用药物所起不到的作用。治疗银屑病也是如此。若在药物治疗的同时以及在银屑病的缓解期(无皮损时)坚持落实适当的食物疗法,不论对促进皮损的消退,还是对其复发的预防,都将具有积极的意义。

 较常使用的银屑病食疗方法

 吃那些蔬菜对银屑病有益处 

 多吃哪些瓜果对银屑病有好处 

 哪些粮食对治疗银屑病有帮助 

 银屑病应该怎样忌嘴” 

较常使用的银屑病食疗方法

 生槐花粥 :清热凉血、祛风止痒 

 车前子薏米粥 :清热解毒、祛风利湿 

 桂枝薏米粥 :清热解毒,活血通络,祛风利湿 

 马齿苋粥 :凉血祛风 

吃那些蔬菜对银屑病有益处 

 苋菜 

 白菜 

 胡萝卜 

 白萝卜 

 茄子 

 芋头 

 空心菜(蕹菜

 土豆(马铃薯

 油莱 

 苦瓜 

 南瓜 

 黄瓜 

 丝瓜 

 冬瓜 

 其它:如黄豆芽、绿豆芽、豆腐、菠菜、芹菜、西红柿、豆角等 

多吃哪些瓜果对银屑病有好处 

 许多瓜果都含有丰富的维生素、钙、磷、铁及蛋白质等营养成分。而从中医的角度看,它们则或具清热解毒、或具除湿消肿等医疗作用;因此,患者可以根据自己的情况选择食用。 

 西瓜 

 红枣 

 橘子及广柑 

 桃子 

 柿子 

 乌梅 

 无花果 

 石榴 

 其它:如梨、苹果、香蕉、葡萄 

哪些粮食对治疗银屑病有帮助 

 绿豆

 小米 

 黄豆和黑豆

 蚕豆

 红小豆(赤豆

 花生(长生果

 芝麻

银屑病患者应该怎样忌嘴” 

 忌嘴的正确态度应该是有选择地忌口 

四、科研进展 

 组方研究 

 实验研究 

组方研究

 中医药在银屑病的治疗上近来有很大的进展,尤其是治疗方法及剂型的不断改进,从而大大提高了临床疗效。为了找出其中的用药规律 ,施晓红等进行了组方研究,统计了加味黄连解毒汤、狼毒枣汤、苦白汤、当归饮子、大羌活汤、驱风宣卫汤、苦参蝉衣汤、吴贵臣汤、地黄消银汤、消银汤等53方,共使用111种中药,

 其中应用最多的17种,依次为生地(20方)、当归(18方)、防风(17方)、白鲜皮(15方)、甘草(15方)、丹参(14方)、土茯苓(14方)、丹皮(12方)、赤芍(12方)、荆芥(10方)、蝉蜕(10方)、生黄芪(9方)、地肤子(8方)、苦参(8方)、银花(8方)、紫草(7方)、红花(7方)。 

组方研究

          上海岳阳医院的李福伦分析近5年银屑病治疗中医文献,检得文献179篇,其中使用中药频度前10位的依次是:生地、丹皮、赤芍、土茯苓、紫草、丹参、当归、银花、白鲜皮、蛇舌草。

实验研究

 实验研究近来也取得了可喜的进展。如粘附因子与银屑病的发病有密切的关系,吴京海等就探讨了丹参素对银屑病患者外周血单个核细胞(PBMC)粘附分子(ICAM—1)表达的影响,结果显示,寻常型银屑病患者PBMC表面ICAM—1的表达明显升高,而丹参素处理后,其表达有显著下降,说明丹参素具有抑制ICAM—1表达的作用 .

 路又璐等选择了17味治疗银屑病常用中药,分别制成提取液,观察对体外培养的人表皮细胞增殖的影响。镜下观察发现,中药提取液含有抑制表皮细胞生长和增殖的化学成分,实验结果表明,生地、当归、川芎和赤芍有极显著的抑制表皮细胞增殖的效应,白花蛇舌草、丹参、莪术和红花抑制作用也很突出 

 包佐义用复方丹参配合静脉封闭治疗甲襞循环检查异常的银屑病32例,在治疗前后做了甲襞微循环检查,结果治疗后血管清晰度、管襻密度、管襻宽度、管襻排列、血液状态、输入支和输出支管径以及红细胞聚集度均有明显改善 

     

     沈阳七院白英华通过腹腔注射乙烯雌酚造成小鼠阴道上皮细胞过度增殖来模拟银屑病病理改变,应用凉血四根汤灌胃治疗11天取阴道上皮,通过病理切片观察该汤剂对银屑病模型鼠阴道上皮细胞过度增殖的影响。结果显示:凉血四根汤对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂有明显的抑制作用,因此作者认为凉血四根汤可能通过抑制小鼠阴道上皮细胞过度增殖起到治疗银屑病的作用。

      上海岳阳中西医结合医院李斌等从神经?a免疫角度探讨中医?°血分论治银屑病的作用机理。作者发现治疗前进行期(血热证)与静止期(血瘀证)之间,在细胞因子动态平衡、神经肽指标中存在差异。治疗后清热凉血方能降低IL-2IFN-g水平,下调P物质、b-内啡肽分泌。益气活血方能降低IL-4IL-6水平,下调P物质、b-内啡肽。由此推测中医?°血分论治?±银屑病是通过维护患者Th1/Th2网络平衡,逆转?°Th1/Th2±异常漂移,调节神经肽异常分泌针对皮肤神经-免疫途径而发挥效能的。

五、前景展望 

 中医药治银屑病疗效较好,疗程短,禁忌证少,副作用小,值得临床推广,外用中药的愈疮研究已取得了可喜的成绩,从以往的验证性研究已开始走向创新性研究,新的世纪必然有更大的发展与突破。

 今后银屑病的研究思路,出可以在银屑病的治疗中尝试应用以下4种中药:1)免疫抑制剂或免疫调节中药;2)抗肿瘤中药;3)虫类中药;4)毒性中  

六、我科治疗银屑病的经验 

 中医辨证内服+外用药+紫外线疗法

 科研:

    1.°消银颗粒?±治疗血虚风燥型白疕的临床和对细胞因子影响研究 

  2.窄频UVB治疗寻常型银屑病的临床及免疫机制的研究 

临床治疗举例

     男性,43岁,发病约8个月,曾病理组织检查示符合银屑病。现躯干弥漫性潮红浸润,有大量脱屑,皮疹间有正常皮岛存在,指趾甲增厚、混浊,低热,血分折白细胞及中性数升高,口渴,大便干燥,舌暗红,苔厚腻略黄,脉滑数。

        诊断:红皮病型银屑病。

        中医辨证:湿热瘀阻证。

处方:

紫草10g    丹皮12g     半枝莲20g

地榆10g    麦冬10g     金刚藤20g

银花10g    绵茵陈12g   丝瓜络12g

           甘草10g

方解:

     本证大片皮肤潮红、舌暗红、脉滑数说明热入血分,低热、口渴、大便干说明热久伤阴,苔厚腻为湿重,湿不化津亦至口干便结,辨证重在血热兼湿。丹皮、紫草、地榆凉血活血,泄血分伏热;半枝莲、金刚藤、银花清热解毒;丝瓜络、绵茵陈除湿,并使邪有去路;麦冬养阴生津;甘草调和诸药。全方以凉血、清热、去湿。

     服药一周后,皮疹转暗红,口渴和大便干燥有所减轻,舌苔仍厚腻。用上方去银花,加陈皮以利气舒脾。

      再服药一周后,皮疹转淡暗红色,舌苔薄腻,去金刚藤、麦冬、绵茵陈,加茯苓、秦艽、赤芍以健脾退瘀。

      之后逐步转为活血祛瘀、益气健脾为主的治疗方法,病情稳定好转。

七、名家治法举例:

    .陈实功《外科正宗》

顽癣浮萍丸?a?a

   浮萍       苍术      苦参

   苍耳子     黄芩      僵蚕

   豨莶草     钩藤

       方重在祛风燥湿止痒

名家治法举例:

         朱仁康克银方?a?a

生地     玄参      丹参

大青叶   白鲜皮    蚤休

麻子仁   山豆根    连翘

      朱仁康认为?°血分有热?±是银屑病的主要原因。本方重在凉血解毒,较特别在山豆根、蚤休、麻子仁的应用。

名家治法举例:

      赵炳南治银屑病方 a?a

   槐花      茅根       生地

   紫草      白鲜皮     蜂房

        蒺藜      土茯苓

      赵老治本病主要分血热与血燥两大型。此方以凉血除湿为主,蜂房祛风解毒。

八、中草药选:

             

      雷公藤治本病有明显的疗效。其最佳适应症为关节型和脓疱型银屑病;较好适应症为药物刺激引起的银屑病性红皮病,能停止其发展使红皮症消退,但银屑病皮损仍存在;一般性适应症为寻常型银屑病,对寻常型银屑病急性进行期的疗效显著,另外对点滴状银屑病疗效明显,对慢性斑块状银屑病效果不佳。雷公藤对上述适应症的效果说明,该药发挥了较强的抗炎作用,但抗银屑病的表皮增生作用并不显著。

     如果不经加工除去雷公藤有毒成分,其毒性就很大。因其毒副作用比较多,因此使用时除严格掌握服药量以外,还要注意对儿童、孕妇以及有严重肝、肾疾病,消化道溃疡、肺结核,糖尿病的患者,不宜使用。

中草药选介:

  菝葜

(金刚藤)

 清热解毒、

  祛风湿

     药理作用:其25%菝葜

煎剂对金黄色葡萄球菌、绿

脓杆菌均有较强的抑制作用。

中草药选介:

半枝莲——

        清热解毒、

        利水消肿

   据英国广播公司(BBC)报道,专家

发现,半枝莲(Scutellaria barbata)

的提炼物制成的一种药可以破坏为癌

组织供应血液的血管,使癌组织因为

得不到氧气和养分供应而坏死。

   内布拉斯加州联合学院的研究人

员发现,半枝莲能减缓老鼠身上前列

腺肿瘤的生长。  

九、药品使用注意:

     国家2005年第8期《药品不良反应信息通报》提醒人们注意四种药品发生不良反应,其中称?°克银丸引起肝损害和剥脱性皮炎?±。

      本人考虑可能与方中山豆根的使用有关,临床山豆根的用量一般宜3-6g,可避免中毒的发生。

     山豆根中毒发生率极高,每年都有这方面的报道,如曾经发生在北京、天津等地饮用自配的含山豆根方剂以预防感冒,造成数起百余人中毒事件,其中死亡4例。中毒量与个体之间的差异较大,一般在10g以上便容易引起中毒,少数病人服用6g亦可出现毒性反应。中毒反应多在服药后5分钟至半小时内出现,亦有几小时后出现者。另外,煎煮时间延长,则毒性显著增加,可能与所含神经毒成分有关。

      南京中医药大学博士研究生姚仲青完成的?°山豆根总生物碱抗肿瘤作用的初步研究?±中发现,山豆根总生物碱虽然有一定的抗肿瘤活性,但抑瘤率低、毒性大。他因此提出:山豆根提取物作为抗肿瘤药物应用于临床必须慎重。

     山豆根总生物碱对小鼠皮下接种可以产生严重的毒性反应,主要症状为抽搐、惊厥,最后死亡。

      毒性试验表明大剂量广豆根煎液灌胃可使小鼠呼吸抑制、震颤和痉挛,最后部分死亡。

       中草药致银屑病病情加重已有报道,有服后原有皮损扩大融合,有由寻常型变为红皮病型,有寻常型变为泛发性脓疱型,有局限性脓疱型变为泛发性脓疱型银屑病者。在统计的41例病情加重银屑病患中,包括服用克银丸、银屑敌胶囊、偏方及正规处方。

       与病情加重可能有关的是:盲目使用偏方或秘方;中药引起变态反应,中药除某些无机物外,大多属于有机物,如蛋白、多肽、多糖等(特别是动物性中药如全蝎、蜈蚣、蝉蜕、乌梢蛇等)有免疫原性和反应原性,可导致变态反应;

       某些中草药(如降香、白药子等)含有非甾体类抗炎成分,通过抑制环氧合酶,导致花生四烯酸转入脂氧合酶代谢,大量合成12-羟基廿碳四烯酸及白三烯而加重银屑病;此外,还有组方不当或违反用药禁忌,以及用药过量或长期用药等。

            也有某些中成药出现鱼龙混杂情况,打着偏方特效治愈断根幌子,在中药粉末中混入白血宁、地塞米松等,虽可获得近期效果,但却造成银屑病治疗上的更大困难。

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