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糖尿病肾病的临床表现
摘 要：糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者常见的肾脏微血管并发症，典型病理改变为肾小球硬化症。在我国，终末期肾病（ESRD）约有5%为糖尿病所致。近年糖尿病发病率有增高趋势，防治糖尿病肾病愈发重要。本文详细介绍了糖尿病肾病的临床表现、诊断及鉴别诊断。
关键词：糖尿病肾病 临床表现 诊断 鉴别
基础入门：
◎糖尿病患者约5-10年发展为糖尿病肾病
◎糖尿病肾病典型的临床表现为蛋白尿
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是胰岛素依赖型（IDDM）和非胰岛素依赖型（NIDDM）糖尿病患者常见的肾脏微血管并发症，典型病理改变为肾小球硬化症。在美国，终末期肾病（ESRD）35%为糖尿病所致，且75%为2型糖尿病病人。在欧洲，DN约占ESRD的15%，日本约占18%，在我国约为5%。
有关DN的发病机制尚未完全明确，许多研究证明遗传因素和长期的糖代谢紊乱是引起糖尿病肾病的主要原因。在遗传因素与长期高血糖等环境因素相互作用下，肾小球血流量、滤过率（GFR）及肾小球囊内压力增加，肾组织缺血、缺氧，蛋白非酶糖基化、多元醇途径活化及氧化应激。这些异常的长期存在导致肾小球系膜基质及基底膜合成增加、降解减少，最终导致肾小球硬化症。
糖尿病肾病的临床表现
新的分类方法把糖尿病肾病分为五个期：
1.肾小球肥大高功能期
主要表现为肾脏和肾小球体积增大，可出现微量蛋白尿，但经过胰岛素治疗后可消失。肾血流量及肾小球滤过率增加，但仍可以恢复正常。肾脏核素检测可较准确地测定肾血流量、肾小球滤过率（GFR），并可发现肾脏体积增大。当GFR大于140ml/min时可作为发生DN的预兆指标。
2.无临床症状肾损害期
又称“寂静期”，这期尿白蛋白排泄率（UAE）正常（＜20ug/min或＜30mg/24h），运动等激发因素后可出现微量白蛋白尿，休息后消失，此期已出现肾小球基底膜增厚（见下图）或（和）系膜基质增生。GFR多高于正常并与血糖水平一致，GFR＞150ml/min者的糖化血红蛋白（GHbAlc）常＞9.5%。GFR＞150ml/min和UAE＞30ug/min的患者以后更易发展为临床糖尿病肾病。糖尿病肾受累1、2期病人的血压多正常。
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肾小球基底膜正常厚度：约300nm |
糖尿病肾病患者可达600nm |
3.糖尿病肾病高危期
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又称微量白蛋白尿期，一般出现在糖尿病发病10～15年，主要表现为UAE持续高于20～200ug/min（相当于30～300mg/24h），微量白蛋白尿逐年增加，但是GFR仍增高。这一期病人可出现血压轻度升高，肾脏结构损害加重，肾小球基底膜增厚和系膜基质增生更明显，已有肾小球结节型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变，并已开始出现肾小球荒废（见右图）。微量白蛋白尿被当作是预测糖尿病患者发展成临床肾脏病的标记， 因此积极控制微量蛋白尿可起到预防疾病进一步进展的作用。控制血压和严格控制血糖都可以有效的降低或稳定微量白蛋白尿，否则很容易发展为显性蛋白尿肾病期。 |
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糖尿病肾病的病理光镜表现 |
4.显性蛋白尿肾病期
也称临床糖尿病肾病期，这期患者临床症状很明显，40%的糖尿病患者在15～25年后发展成这一期。主要表现为典型的病理形态学改变如肾小球基底膜明显增厚，系膜明显增宽，关闭坏死的肾小球数目增加，残余肾小球代偿性肥大，GFR开始下降。微量白蛋白尿发展为持续性的临床蛋白尿，24h尿蛋白大于0.5g，白蛋白排泄率（UAE）大于200ug/min，可表现为大量蛋白尿（＞3.0g/24h）、低蛋白血症、水肿、高血压等。糖尿病肾病患者水肿多比较严重，对利尿药反应差，其原因除血浆蛋白低外，部分是由于DN的钠潴留比其它原因的肾病综合症严重。此期常同时存在糖尿病增殖期视网膜病变，从肾病综合征发展到出现氮质血症的间隔期很少超过4年。
要点提示：
2型糖尿病患者一旦出现蛋白尿，其肾脏功能的减退将是不可逆转的，患者将进行性发展为需要进行血液透析或肾移植的终末期肾病。
5.肾功能衰竭期
IDDM出现氮质血症平均为17.3年（10～30年）。此时患者肾脏至少已丧失75%的贮备功能。眼底检查已有90%以上患者显示视网膜病变。常规方法测量尿蛋白均可呈阳性。GFR以平均每月1ml/min的速度下降。在糖尿病肾功能衰竭发展过程中体液潴留和浮肿发生相对较早，常可见于无低蛋白血症者。尤其是老年患者，由于心功能不全和继发于神经病变和周围血管病变而影响血管舒张功能。肾功能减退进一步加重水钠潴留，加之渗透性利尿功能受损，肺水肿接踵而至，预后很差。糖尿病尿毒症时的高钾血症可能部分地与低肾素低醛固酮症有关。糖尿病的植物神经病变可加重尿毒症症状，腹泻、胃麻痹引起的恶心呕吐有时很难与尿毒症本身的症状相鉴别。神经性膀胱也是较严重的并发症。几乎所有晚期肾脏病的糖尿病患者均存在大动脉中层钙化，这与脂代谢紊乱及高血压有关，冠状动脉疾病是这些患者死亡的主要原因。这些患者必须接受透析和肾移植以维持生命。
糖尿病肾病的诊断
无症状糖尿病患者必须经常检测蛋白尿和血压，另外必须密切观察肾外微血管和大血管并发症。
1.白蛋白尿
微量白蛋白尿是糖尿病肾病的最早和最敏感的标志，能用于预测临床性肾病、肾衰和心血管疾病。正常人尿总蛋白量应少于150mg/d，大部分来源于肾小管和前列腺蛋白。因尿含有很大一部分非肾小球蛋白，所以尿总蛋白量不是一个肾小球损害的敏感、精确的标记。直接测定尿白蛋白量则更能反应肾小球的病变。正常人尿白蛋白排泄量为15～20ug/min，或少于30mg/24h，用常规测定方法测得糖尿病患者阳性蛋白尿时其白蛋白排泄量常大于200ug/min或300mg/24h。界于两者之间即白蛋白排泄量为20～200ug/min，定为 微量白蛋白尿。近年来的研究显示，微量白蛋白尿与血糖控制有关，严格控制血糖可显著减少微量白蛋白尿的发生率，但仍有部分患者发展成微量白蛋白尿。微量白蛋白尿与血压增高成明显正相关，但其因果关系尚不明确。DN晚期发展成明显持续性蛋白尿，24h总蛋白质排泄量超过0.5g，如达3.5g/d以上并伴低蛋白血症则称为肾病综合征，大量蛋白质通过系膜区可引起系膜细胞增生，合成大量的系膜基质蛋白，加重肾小球损害。
2.血压测定
糖尿病早期往往血压正常，血压升高是预测肾病的重要标志，晚期肾病可以并发高血压，高血压和肾病的因果关系很难确定。因此糖尿病患者应经常观察血压，注意测定运动后的血压以及超声心动图测定左心室大小。正常人夜间血压较白天为低，现发现，糖尿病患者夜间血压降低现象消失与微量白蛋白尿的发生率有相关性。
3.血肌酐和肌酐清除率
临床上最常用于评估肾功能的方法是测定血清肌酐水平。但血肌酐并不能正确地反映GFR，尤其是糖尿病患者从高滤过率下降为“假性正常滤过率”过程中。当糖尿病患者伴有明显营养不良肌肉消瘦时，血肌酐值可明显低估肾功能的丧失，内源性 肌酐清除率则高估了GFR并与菊粉清除率不一致。在酮症酸中毒时，有些测定血肌酐的方法可以假性地增高血肌酐值。因此有时需测定菊粉清除率判断DN患者的肾功能。在分析糖尿病患者GFR时也应注意以上情况。不用降压药的患者，GFR一般下降速度为每年10ml/min，但可因个体差异而不同。应注意是否有其他并发病理改变使血肌酐突然上升，如造影剂引起的急性肾功能衰竭，尿路感染并发肾乳头坏死，糖尿病膀胱疾病引起的排尿受阻，血压控制不佳，充血性心衰，某些药物的副作用（血管紧张素转化酶抑制剂、环氧化酶抑制剂）以及由于利尿过度或大量呕吐或多发性自主神经疾病引起的腹泻所造成的低血容量等。以上这些因素都可影响肾功能，需与DN引起的肾功能减退鉴别。
4.肾小管功能的检查
肾小管功能的改变发生于IDDM早期，与代谢控制程度有关。表现为近端小管葡萄糖和钠的重吸收增加，导致远端小管钠释放减少，促发球-管反馈机制，引起肾小球滤过率增加。小管NAG分泌增加，磷酸清除增加。虽然这些小管功能改变对糖尿病时肾脏功能的确切意义尚不清楚，但这些异常在控制血糖后能迅速纠正。晚期肾间质明显纤维化并伴多量单核细胞浸润，可见肾小管萎缩和基膜改变。肾小管的重吸收功能和浓缩功能逐渐下降，尿比重下降。肾小管功能异常在早期很难检查，尿电解质和尿比重的测定对诊断有一定的帮助。
其他肾脏实验室检查如尿液分析，肾脏超声波检查等对糖尿病肾病的诊断也有帮助。
5.糖尿病肾外并发症的检查
DN往往与糖尿病的其他微血管和大血管病变并行发展。特别是在肾脏病中、晚期，许多患者并发心血管、眼底及神经系统的并发症。因此DN患者求诊时，应作眼底检查，检测自主神经系统如体位性高血压和糖尿病膀胱功能，检测冠心病如静止和运动后的心电图，心脏超声波测定心室收缩性及冠状动脉造影。
糖尿病肾病的鉴别诊断
糖尿病肾病的鉴别诊断主要是鉴别糖尿病肾病与非糖尿病肾病。一般来说，此鉴别诊断不难，因糖尿病肾病表现为特殊的发展过程：微量白蛋白尿，显性蛋白尿，肾病综合征，最后发展成氮质血症和肾衰。这类典型的糖尿病患者一般不需要做肾活检。 哪些病人应建议做肾活检呢？如糖尿病肾病的发展不典型，并出现非特征性的临床表现，如肉眼血尿，无蛋白尿的氮质血症，糖尿病病程小于5年的患者出现肾病综合征的的表现等。在这些情况下，必须肾活检鉴别糖尿病肾病和非糖尿病肾病。 糖尿病肾病经常与眼底病变平行发展，因此无任何眼底病变的氮质血症患者往往提示为非糖尿病肾病引起的肾功能损害，出现肾小球肾炎症状时，不做肾活检难确定是糖尿病肾病抑或非糖尿病肾小球肾炎。鉴别糖尿病肾病和非糖尿病肾病有重要意义，治疗方案及预后各不相同。
附：非糖尿病肾病一例
1.糖尿病患者中非糖尿病引起的肾脏病变
各种肾小球疾病均可出现于糖尿病患者，如IgA肾病、微小病变性或新月体型肾炎、系膜增生性肾炎、红斑狼疮及肾淀粉样变。研究资料显示在糖尿病患者，类脂质肾病、肾小球肾炎以及AIDS引起的肾病的发生率与非糖尿病患者相似。另一报道显示在4903例糖尿病的肾活检标本中发现其中36例为非糖尿病引起的肾病，表现为系膜增生型、膜型、膜增生型和毛细血管内皮增生型肾小球肾炎。糖尿病患者以膜型肾病为最常见，多发生于40～60岁，此与NIDDM的发病年龄相仿。在老年糖尿病患者中，前列腺肥大和糖尿病膀胱病变引起的尿潴留为最常见。
2.糖尿病引起的其他肾脏病变
2.1 肾动脉硬化
糖尿病时肾动脉及其主要分支动脉硬化较同年龄非糖尿病者发生率高。主要由脂质代谢紊乱所致，形成粥样斑块、脂质沉积和血管内膜纤维化，晚期血管闭塞，引起节段性或弥漫性肾实质萎缩。表现在中小动脉为肾小动脉硬化。病变广泛累及入球小动脉、出球小动脉和营养血管。主要表现为小动脉透明样变，可见透明样物质沉积于肾小动脉基膜使基膜增厚。糖尿病时肾小动脉硬化以出球小动脉病变较显著，以透明样物质替代完整的血管壁结构。对出球小动脉的损害是糖尿病的特异性改变，显然是蛋白质在通透性增高的血管壁内沉积增多所致。用非糖尿病者的肾脏移植入糖尿病体内，仅2年后即可复发此种血管病变。由此可推断这种动脉病损可能是糖尿病肾脏在光镜下可检出的第一个改变。
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2.2 尿路感染
这是糖尿病患者常见的一种感染，约10%的糖尿病患者有肾间质炎症和瘢痕等组织学证据。这些组织学表现也可以来自其他情况，如缺血、返流性肾病或肾乳头坏死，难以与慢性肾盂肾炎鉴别。糖尿病妇女细菌尿发生率为非糖尿病对照组的2倍， 大部分可以无症状，但可加重肾功能恶化，故必须努力消除。肾周脓肿（见右图）较多见，持续性发热、触诊有时可及肿块，尿培养常无细菌生长，CT检查常有助于诊断。糖尿病时更常见厌氧菌性肾脏感染，临床表现发热、腹痛、腰痛、恶心、呕吐、白细胞计数升高、血肌酐上升，血糖也显著升高并出现脓尿。10%为双侧性感染，约85%患者可通过X线造影或超声检查显示气泡沿肾锥体集中于肾周筋膜下或破裂后进入邻近后腹膜腔。 |
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肾周脓肿 |
2.3 肾乳头坏死
肾乳头坏死病例中50%以上为糖尿病患者。给76例血肌酐正常的IDDM患者作尿路X线检查，其中24例被诊断为肾乳头坏死。此病多见于病程较长者，女性更多见，尤其是反复尿路感染者。有65%患者可影响到双侧肾脏。若切除病侧肾，对侧肾在几年后仍可累及。一旦出现肾乳头坏死常可导致脓毒血症，病死率高。常见症状为尿路感染和（或）肾绞痛、血尿和脓尿。若无感染时出现脓尿应特别注意有隐性肾乳头坏死的可能。患者也可有中度蛋白尿，常＜2g/d。泌尿系X线造影显示乳头坏死，其组织碎片可脱落，这是导致血尿和肾绞痛的原因。严重者可发生急性肾功能衰竭。
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思考题 |
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1．肾小球结构改变与白蛋白尿间有什么关系？
2．测定尿β2-MG对糖尿病肾病有什么意义？ |
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思考题 |
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1．肾小球结构改变与白蛋白尿间有什么关系？
已出现白蛋白尿的1型糖尿病患者肾脏病变同晚期肾小球病变。因易合并其他肾病，应注意鉴别。同样存在蛋白尿的2型糖尿病患者肾功能受损程度与糖尿病肾小球病变不一致。部分2型糖尿病患者白蛋白尿与肾小球病变间无相关性，可为高白蛋白排泄率而肾小球结构几乎正常；有病变的2型糖尿病患者，其病变同1型糖尿病，且系膜区病变更重于1型糖尿病，可能由于2型糖尿病多为结节性病变。由于2型糖尿病多为老年患者，常有缺血，故糖尿病肾病与其他肾小球病变间鉴别很难。
有研究指出，在有12年糖尿病病程的年轻1型糖尿病患者，其尿白蛋白排泄率（UAE）与肾小球病变参数间存在相关性。而在正常白蛋白尿期间，即临床沉默期，肾小球病变是逐渐进展的，当达到一定程度时出现症状，而此期间，有晚期病变者的病变同高水平微量白蛋白尿或显性肾病者。存在微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，约2/3有正常或近于正常的肾小球结构，有些存在小管间质改变。可能因为2型糖尿病患者多为老年，UAE升高乃因肾小球外改变（大动脉病变/肾小球硬化）引起。总体上讲，无论1型糖尿病还是2型糖尿病，其功能越差，肾小球病变越重。
2．测定尿β2-MG对糖尿病肾病有什么意义？
尿白蛋白多少由两个因素决定，即肾小球滤过白蛋白量和肾小管重吸收量。若尿β2-MG正常可提示微量白蛋白尿是由于肾小球滤过增加，而非肾小管重吸收减少造成。 |
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