强直性脊柱炎病因病理

强直性脊柱炎病因病理

曹炜:中国中医研究院广安门医院风湿免疫科

课前问答：
　　1、本病是否遗传
　　A、不遗传
　　B、遗传
　　2、强直性脊柱炎的主要病理表现为
　　A、 附着点炎
　　B、 淀粉样变
　　[病因和发病机制]
　　强直性脊柱炎( ankylosing spondylitis ， AS)由Ball在1977年首先描述，AS的病因目前仍不清楚，可能与遗传、感染、免疫、环境因素等有关。一般认为和 HLA -B 27 有直接关系，但B位点上某些 等位基因 可能也起作用。环境因素一般认为与某些细菌或其他微生物感染有关，近年的研究认为某些 克雷白菌株 可能有触发本病的作用。以下将就近年来的一些研究成果和假说做简要分述。

　　1、遗传因素
　　在 AS的发病中遗传因素具有十分重要的作用。AS与HLA-B 27 相关性最强。据流行病学调查，AS病人HLA-B 27 阳性率高达90%，而普通人群HLA-B 27 阳性率仅为4-9%；HLA-B 27 阳性者AS发病率约为10-20%，而普通人群发病率为1-2‰，相差约100倍。国外报道AS一级亲属子女患AS的相对风险比正常人群高20-40倍，国内报道高120倍。故HLA-B 27 在AS的发病中是一个重要因素。

　　研究证实了 B 27 分子的一个共同特点即第67位是胱氨酸、70位赖氨酸、97位天门冬氨酸，类似情况在其他位点的基因产物中尚未发现。长期以来人们早已认识到B 27 与AS密切相关，但不能确定B 27 究竟是直接原因还是仅仅作为疾病基因 的随伴标记 。 但就现有证据看B 27 很有可能是AS的病因。因为不同人种的AS患者，其B 27 检出率都很高。最近在转基因 鼠研究 中，研究者将人的HLA-B 27 和人β 2 微球蛋白基因作为转基因，输入大鼠卵母细胞中，出现了明显的类似于人类AS的症状，也证实HLA-B 27 抗原与AS发病有直接关系。HLA-B 27 属于 MHC -I类分子，有一条MHC编码的α链和一条非MHC编码的β链(即β 2 微球蛋白)组成，其主要功能是与抗原 肽 结合并将致关节炎抗原 肽 呈递给CD 8+ 细胞毒性T细胞。具有相应T细胞受体的 CTL 细胞，识别HLA-肽复合体，从而引起组织细胞损伤。其结果造成转入了B 27 和人β 2 微球蛋白基因的转基因鼠自发地出现了严重的胃肠道炎症变化、银屑病样皮肤损害和周围关节炎症性疾病。具有高拷贝数HLA-B 27 和人β 2 微球蛋白基因的易 感鼠系 脊柱关节也同时受累。这些结果强调了HLA-B 27 在疾病发病中起直接作用。

　　AS患者中HLA-B 27 抗原的阳性率在不同种族间有明显差异。在北美的一些印第安部落和白种人群中，AS与HLA-B 27 被证实有较强的相关性。在这些人群中90-100%的AS患者为HLA-B 27 阳性。例如， Haida 印第安人中50%为HLA-B 27 阳性，其中12%的HLA-B 27 阳性个体患有AS。实际上，这些患者的HLA-B 27 100%都是阳性。大约有4-13%的白种人携带有HLA-B 27 抗原，但HLA-B 27 阳性人群中仅有1.0-6.7%的个体患有AS，因此认为，在白种人群中AS的总患病率接近0.2%。尽管HLA-B 27 在男性和女性中的阳性率相同，但男性AS的患病率似乎比女性高3倍，这主要是由于女性强直性脊柱炎患者的病情较轻微，往往未行就医诊治或临床漏诊的缘故。总的来讲，男性患者病情较重。HLA-B 27 阳性白种人AS患者的一级亲属中HLA-B 27 阳性者非常易患AS。

　　家系研究发现，在AS患者一级亲属中AS的患病率升高到11-21%，对孪生人群的研究更支持这种遗传易感性。单卵孪生对中AS患病的一致性超过50%。对非白种人群的研究表明，非白种人群HLA-B 27 的阳性率较低。近来在中国人和印度尼西亚人群中所做的调查更突出地表明不同种族间疾病易感性不同。居住在印度尼西亚的华人中HLA-B 27 的阳性率为4%，印度尼西亚人为9%，然而华人AS的患病率却比印度尼西亚人高。对台湾的中国人群所做的调查结果也支持这一点。台湾人AS的患病率为0.25-0.40%，明显高于白种人的0.2%。AS患病率的差别也可能由环境因素造成，但也可能受其他HLA或非HLA连锁因素影响，如白种人的HLA-B 1060 就可使AS的易感性增加3倍。在人群中发现至少有7种不同的HLA-B 27 抗原亚型，从理论上似可解释为什么血清阴性脊柱关节病的临床表现和患病率在不同人群间的差异。在前面提到的强直性脊柱炎“致关节炎肽模型”假说中，不同的HLA-B 27 亚型间在与抗原肽结合时也可能发生一定程度的交叉，这可以解释为什么HLA-B 27 的4种不同亚型都与疾病相关。然而当HLA-B 27 亚型间氨基酸残基的取代影响到HLA分子结构特征时，也可引起与之结合的抗原肽发生变化，而影响疾病易感性。据报告，当HLA-B 2703 亚型中，靠近抗原肽结合槽上很重要的囊袋B的第59位，单一氨基酸被取代(组氨酸取代酪氨酸)时，AS和反应性关节炎的发病率下降。这一结果使人们注意到AS易感性中HLA-B 27 亚型多态性的重要性。

　　 现已证明， HLA-B 27 的抗原 决定簇和致 关节炎因子如克 雷白菌 、志贺杆菌和 耶尔森菌 能发生交叉反应。反应低下者似乎多表现为AS，反应增强者则发展为反应性关节炎或 Reiter综合 征。HLA-B 27 阳性与AS并非绝对相关，因HLA-B 27 阴性者也可发生AS，而脊柱关节病病人检测HLA-B 27 可为阴性。这提示除遗传因子HLA-B 27 外，还有其他因素参与AS的发病。

　　2、感染因素
　　近年来研究提示 AS的发病率可能与感染有关。1978年， Ebringer 等发现AS患者大便中肺炎克 雷白菌 检出率为79%，而在其他对照 组不足 30%，且细菌的检出率与AS的病情 活动呈正相关 。分子生物学研究结果表明，HLA-B 27 分子与肺炎克 雷白菌 固氮酶还原酶分子有6个连续的氨基酸序列完全相同。实验表明，肠道肺炎克 雷白菌 感染与AS发病密切相关，推测肺炎克 雷白菌可能 通 过分子模拟机制诱发了针对HLA-B 27 和HLA-B 27 相关结构的自身免疫反应，并由此导致发生AS 和RS。
　　3、自身免疫
　　有人发现 60%AS病人血清补体增高，血清中C 4 和 IgA 水平显著增高，血清中有循环免疫复合物(CIC)。以上现象提示免疫机制参与本病的发生。
　　4、其他因素
　　除感染外，某些环境因素或创伤、内分泌、代谢障碍和变态反应等也被认为可能是发病因素。目前本病病因仍未明了，没有一种学说能完美解释 AS的全部表现，很可能在遗传因素的基础上受环境因素(包括感染)等多方面的影响而致病。

　　[病理]
　　强直性脊柱炎的主要病理表现为 附着点炎 (如下图)，病变部位主要见于滑膜和关节囊、肌腱、韧带的骨附着点，虹膜和主动脉根也可出现炎症。 淀粉样变和 骨折一般认为属于继发性病变， 而肺纤维 化和前列腺炎等病理变化与本病的关系尚不肯定。 现分三个 方面简述如下：

　　1、中轴关节——附着点炎
　　骨附着点炎症是强直性脊柱炎的主要病理特点。其病理过程为以关节囊、肌腱、韧带的骨附着点为中心的慢性炎症。初期以淋巴细胞、浆细胞浸润为主，伴 少数多核白细胞 。炎症过程引起附着点的侵蚀，附近骨髓炎症、水肿，乃至造血细胞消失。进而肉芽组织形成，最后受累部位钙化，新骨形成。椎骨的软骨终板和椎间盘边缘炎症，可引起局部骨化使 椎体变方 ，即椎体“方形变”；在此基础上又发生新的附着点炎症、修复。如此多次反复，椎间盘 纤维环前外侧 外层纤维形成韧带 赘 ，可不断纵向延伸，最后可成为直接相邻两个椎体的 骨桥结构 ，最终导致整个韧带完全骨化，使脊椎呈“竹节状”；椎骨的骨质疏松、肌肉萎缩造成胸椎后凸畸形。病变最初从 骶髂 关节逐渐发展到骨突关节炎及肋椎关节炎，脊柱的其他关节由下而上相继受累。附着点病多见于活动性较差的关节，如 骶髂 关节和脊椎关节突关节。

　　2、周围关节——包括 附着点炎和 滑膜炎两种类型。
　　除中轴关节外， 附着点病还 可见于 柄胸连结 ，肋骨软骨连结，肱骨大结节和内、外上 髁 ，髂嵴和髂骨前、后 棘 ，股骨和胫骨粗隆，收肌结节，股骨和胫骨内外侧 髁 ，腓骨头，足 跖 筋膜和足跟跟腱附着点，颈、胸、腰椎棘突，以及坐骨结节等部位，均可引起临床症状，并可作为判断病情活动性的临床指标之一。
　　强直性脊柱炎滑膜 炎并不 少见。典型表现为滑膜细胞肥大和滑膜增生，有明显的淋巴细胞和浆细胞浸润。普通显微镜检查除炎症细胞浸润不如类风湿滑膜 炎明显 外，其他表现相似。组织免疫化学检查可见强直性脊柱炎滑膜炎浆细胞浸润以 IgG 型和 IgA 型为主，而类风湿 滑膜炎则以 IgM 型为主。滑液方面，强直性脊柱炎滑液 中多核白细胞 数较类风湿滑液低，而淋巴细胞数较类风湿滑液高。典型强直性脊柱炎滑膜可见细胞 吞噬性单核 细胞，而类风湿细胞少见。和 附着点炎相比 ，滑膜炎在本病病理上居于次要地位，且侵蚀性少见。

　　3、其他系统及组织器官
　　(1)心血管系统病变   主要病理改变的特点是侵犯主动脉瓣。主动脉瓣膜增厚，纤维化，主动脉瓣 环扩大 ，主动脉下纤维 嵴 。病变累及二尖瓣前叶，可引起二尖瓣关闭不全。三尖瓣受累很少。偶见有心包和心肌纤维化。尸检中可见以下几种变化：
　　①主动脉环有显著扩张；
　　② 膨如气球 的动脉瘤和 主动脉窦的扩张 ；
　　③主动脉瓣叶的增厚、缩短和钙化，下垂至左心室腔内；
　　④主动脉瓣尖卷曲的游离缘增厚；
　　⑤有些病例有连合的粘连和部分融合；但也有部位没有粘连而游离；
　　⑥主动脉窦内膜和主动脉瓣环区的增厚；
　　⑦慢性纤维化使心包腔消失。
　　镜下改变，瓣膜环附近的弹力纤维胶原纤维遭破坏，有毛细血管形成、圆形细胞浸润，偶有 多形核白细胞 ，心腔内壁纤维组织增生及少量炎 性细胞浸润；主动脉瓣尖端有纤维性增厚和钙化；冠状动脉心肌分支动脉的内壁有轻度 纤维肌性增厚 。晚期主动脉瓣和靠近主动脉处有急性炎表现，而其他瓣膜皆正常 。主动脉除有动脉粥样硬化外，无其他病变。
　　和类风湿关节炎一样，心传导阻滞也是强直性 脊柱炎时心脏 的好发病变，常有短暂或持久的 I度房室传导阻滞，这主要是由于纤维化组织侵犯房室 束引起 。本病血管炎少见。

　　(2)肺病变   肺部病变特点是肺 组织呈斑片状 炎症，圆细胞和成纤维细胞浸润，进一步可发展为肺泡间质纤维化。许多报道证实强直性脊柱炎晚期表现出有上叶肺纤维化。放射 影象 显示双肺弥漫性纤维化，可引起肺实质损伤或囊肿。镜下改变为非特异性肺炎变化，有淋巴细胞、浆细胞浸润，肺泡内纤维化，胸膜增厚、支气管扩张及囊肿形成。
　　(3)肌肉与皮下组织病变   偶尔出现皮下结节，与类风湿关节炎的皮下结节不易区别。
　　(4) 肾及泌尿 系统病变   强直性脊柱炎的肾脏损伤病理上主要表现为 IgA 肾病、 系膜增生 性肾小球肾炎 和膜性肾病 。
　　(5) 眼及前列腺 等器官   强直性脊柱炎常伴发如虹膜睫状体炎、马尾综合 征以及 前列腺炎等。其病理变化分别为睫状体和 睫状突 、蛛网膜，以及精曲小管、前列腺等处的纤维结缔组织结构炎症。
思考题：强直性脊柱炎发病机制的思考