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重度哮喘、慢性阻塞性肺病的治疗
上图为李明华教授主编的部分著作，本文摘自李明华主编《哮喘病学》青岛市第五人民医院变态反应科李明华 （本文仅供临床医生参考，病人不得自行诊治，后果自负）
重度哮喘、慢性阻塞性肺病治疗
第一节 重度哮喘的病因
过敏性哮喘急性发作期按病情分为轻度、中度、重度和危重性过敏性哮喘，患者常常伴有慢性阻塞性肺病（肺气肿、肺心症或肺心脑病）。重症哮喘包括重度和危重性哮喘。重症哮喘发作持续24小时以上，常规疗法不能缓解，称哮喘持续状态，包括在重症或危重哮喘之中。 一、 遗传因素
哮喘是一种多基因遗传相关疾病，重症哮喘或慢性阻塞性肺病也不会例外，但这方面研究较少。有研究显示某些受体如IL-4和IL-4受体相关基因突变与肺功能丧失有关，有些与死亡相关。有趣是，2种非Th2细胞因子转录生长因子β-1和单核细胞趋化蛋白-1也与哮喘严重性有关，受体突变（β2肾上腺素能和糖皮质激素受体）是否减低了对治疗反应和治疗效果还不清楚。
二、哮喘触发因素持续存在
引起哮喘发作吸入性过敏原或其他致敏因子持续存在，致使机体持续发生抗原抗体反应，导致支气管平滑肌持续痉挛和气道粘膜变态反应性炎症及水肿，致使气道阻塞不能缓解。
三、 激素使用不当
哮喘严重程度也与患者对药物依赖有关，部分哮喘患者往往长期使用糖皮质激素治疗，当激素突然不适当减量或停用，会造成患者体内激素水平突然降低，极易导致哮喘恶化，且对支气管扩张剂反应不良。
四、 处理不当
镇静剂使用过量，β2受体激动剂使用过量以及错误地使用β受体阻滞剂等均可导致病情恶化。对患者病情估计不足，处理不力或不及时，轻中度哮喘发展为重症哮喘或慢性阻塞性肺病。
五、呼吸道感染
呼吸道感染是导致哮喘急性发作主要原因。病毒感染特别是呼吸道合胞病毒是诱导儿童哮喘急性发作主要致病原因，而支原体和衣原体则在成人哮喘急性发作中发挥重要作用。 六、 精神因素
国内外很多研究均证实精神心理因素可促成哮喘，如精神过度紧张、不安、焦虑和恐惧等因素均可导致哮喘发作和恶化。精神因素可能通过某些神经肽分泌等途径加重哮喘。
七、 酸中毒
哮喘急性发作时二氧化碳潴留和严重缺氧所致呼吸性及代谢性酸中毒可加重支气管痉挛，且由于pH过低导致患者支气管平滑肌对支气管扩张剂反应性降低，致使患者喘息等症状不能控制。 八、 脱水
由于摄入水量不足、呼吸道水分丢失以及多汗、感染、发热等原因，患者常常伴有不同程度脱水，从而造成气道分泌物粘稠难以咳出，甚至形成小气道粘液栓阻塞并发肺不张，从而加重病情。
九、 其他
发生气胸、纵膈气肿、肺不张等都可造成哮喘病情加重，经一般处理不能缓解。其他肺外因素如肥胖、胃食管返流疾病和过敏性鼻炎等也与哮喘疾病严重程度有关。
第二节 病理生理学
一、病理学
死于哮喘患者大体标本肉眼可见，肺组织过度膨胀，局部不张，支气管壁增厚，粘膜充血水肿形成皱襞，管腔明显狭窄，气道广泛粘液栓塞。镜下所见血浆蛋白渗出，粘膜和粘膜下层水肿，支气管平滑肌和微血管肥大增生，上皮脱落，上皮下胶原层增厚、玻璃样变，粘膜下分泌腺增生，纤毛细胞减少。大中小气道中充满炎症细胞，以嗜酸性粒细胞为主，淋巴细胞次之，其他包括嗜碱性粒细胞、中性粒细胞和浆细胞等。
二、病理生理变化
哮喘急性发作时支气管平滑肌痉挛，支气管管壁炎症细胞浸润和气道粘液分泌显著增多，导致气道阻塞。哮喘危重发作者气道阻塞等相应病理变化更为严重，并随病情进展而愈益严重，引起一系列病理生理变化。 （一）气道动力学改变 由于上述病理变化和肺弹性回缩力降低，导致气道狭窄，表现为气道阻力增加，用力呼气一秒量（FEV1）、用力呼气一秒率（FEV1/VC）及最大呼气流速均降低。急性发作期时较慢性气流阻塞者气道阻力有时增高。在同等程度FEV1下，哮喘患者气道阻力要大于慢阻肺患者，呼出气流减少较多，残气增加多，而肺总量则增加较少，故大、小气道均受到累及，影响整个气道，动态压更明显。临床观察还发现部分患者在急性发作时，有大气道及胸外气道狭窄存在。 气道受到动态压迫程度和支气管平滑肌张力有关，支气管平滑肌收缩可使气道硬度增加，在用力呼气过程中反使气道动态受压减少。因而临床上有报告，应用支气管扩张剂后，阻抗增加，但最大呼气流速反而下降，即可能是出现上述气道受压相互作用结果。 （二）肺力学特性改变 急性发作时，在潮气呼吸范围内，各肺容量（包括肺总量）绝对值均显著增加。引起肺总量改变因素包括气道外气体陷闭，肺弹性以及吸气肌最大压力-容积特性调整等。在急性发作时，作为功能代偿，其潮气呼吸基线水平移向深吸气范围，因而补吸气量减少，补呼气量增加，表明肺过度充气，增加了肺扩张负压，肺弹性回缩力增加，缩窄支气管因而增宽。哮喘时，肺容积如功能残气量（FRC）升高，动力因素起作用，由于气道狭窄，呼气过程延续，且呼气肌活动持续存在，直到下一次吸气开始后，呼气才终止，而此过程通常是由被动呼出气流停止后所致，因而呼气结束后，肺内仍有气体陷闭，产生了内源性PEEP，肺容量增大，气道直径也相应增加，呼吸动作在较高肺容量下进行，部分克服了气道狭窄所引起作用。但这种代偿作用需要增加吸气肌用力，肌肉不得不在其静息长度较小不利条件下开始收缩。因而患者需调整肺过度膨胀程度，以减少呼吸所作总功。FRC增大所造成吸气功增加，由于呼出气流阻力减少，功耗降低而得到补偿。但在哮喘严重发作时，肺过度膨胀对减少气道阻力作用不大，总呼吸功仍然增加，吸气肌负荷可造成患者严重不适，甚至呼吸肌疲劳。近来应用持续气道内正压去克服内源性呼气末内压，其原理即在于此。 肺静态压力-容积曲线分析提示，哮喘发作时由于气道提早关闭，残气量增加，在较高弹性回缩压时已达到残气位，意味着在较高正压下气道即关闭，压力一容积曲线左移。和正常人相比，在任一肺容量，其相应肺弹性回缩力均降低。尽管肺弹性回缩力和肺活量降低，但大多数患者在症状加剧时，其静态顺应性在潮气呼吸范围内仍属正常，而动态顺应性则下降，且和频率相关。但过度充气时，FRC增加，其潮气呼吸环移向压力-容积曲线右侧，肺顺应性下降。 （三）呼吸类型改变 哮喘急性发作时上述呼吸动力学改变，对患者呼吸类型及潮气呼吸时压力波动产生了影响，哮喘重度发作时，最大呼吸流速，尤其是最大呼气流速明显受限，当残气量增加时，要使潮气呼吸过程处于最适当呼气流速，其潮气呼吸还应处在最大吸气状态，由于VC降低，呼气流速受限，因而潮气量必然减少，患者要维持足够通气，只能增加呼吸频率，因而形成浅快呼吸形式。 哮喘时呼吸功增加，胸内压波动增大，主要成分是吸气负压，用来克服高肺容量时弹性回缩力。呼气正压很小，且部分来自胸壁弹性回缩压，并非是呼气肌活动结果，过大呼气正压只会引起胸内大气道动态压迫，加重喘鸣，在呼吸极度困难和烦躁患者中，就可能产生用力呼气，导致严重气促。 （四）通气/血流失衡和气体交换障碍 哮喘时气道病理学改变也引起了肺泡通气/血流比例失调（在某些肺泡区V/Q比值降低）以及氧弥散距离增大，导致低氧血症，通气增加，PaCO2正常，甚至降低。重症哮喘或慢性阻塞性肺病患者常见中度低氧血症，且此种低氧血症易被高流量氧疗所纠正。采用多价惰性气体研究重症哮喘或慢性阻塞性肺病患者低氧血症原因发现，低氧血症原因并非真性分流所致，而是由于肺大部分灌注区域V/Q比值失调，低氧血症严重程度与肺活量异常严重程度关系不大。尽管存在显著通气不均，且外周气道内有粘液阻塞，但很少出现大片无通气有灌注区，这可能是阻塞气道远端肺泡接受了侧支通气。重症哮喘或慢性阻塞性肺病死亡病理显示，气道内粘液完全阻塞，但仅有极少部分区域萎陷。重症哮喘或慢性阻塞性肺病中，静注沙丁胺醇后，会出现暂时性气体交换恶化，这是由于进入V. /Q. 低比值区血流增加之故，但如同时经气道吸入沙丁胺醇后，该区支气管也得到了扩张，则不会出现此种情况。 哮喘发作进一步加剧时，A-aDO2 增加，但由于通气代偿性增加，PAO2增高，PaCO2 降低，补偿了A-aDO2增加，同时心排量增加，维持混合静脉血PO2，这些代偿机制，使得仅在气道阻塞极其严重时，由于V. /Q. 失衡，通气不均而形成PaCO2升高。 哮喘使气体交换障碍引致呼吸衰竭时，具有下列特点：①哮喘通常表现为通气过度，CO2滞留时则意味着为疾病后期表现；②病程急，因而低氧慢性代偿机制，如红细胞增多，并不出现。③青紫少见，但低氧所致焦虑、不安、精神紊乱则较明显；④早期出现碱血症，后期阶段则为酸血症。 （五）循环功能障碍 哮喘时由于过度充气，呼吸肌做功增加，胸内压波动幅度增大，影响了循环系统。胸内负压增高可降低静脉回流，虽然静脉回流降低可通过增强吸气来代偿，但是随着右心室充盈增加，室间隔移向左室，导致舒张功能受损以及充盈不全。吸气时胸内负压增大可降低心室肌收缩力，进而增加左心室后负荷，肺动脉压力可因肺过度充气而增高，肺动脉压增高又可增加右心室后负荷。以上病理生理改变最终将导致每搏输出量和收缩压下降（收缩压在吸气和呼气末变化更为明显）患者通过增加心率以维持心排出量，胸内压增加，右心室后负荷增加，心搏耗功增加，心电图有时可见右心劳损。 （六） 肺水肿 胸内负压增加和左心室功能障碍引起肺水肿发生，随着肺间质水肿出现，气道狭窄和阻力增加愈益严重，形成恶性循环，使肺水肿逐渐加重。
第三节 严重程度判断
哮喘急性发作时可根据患者临床表现和有关检查，对疾病严重程度做出判断。我国于2002年再次修订了支气管哮喘定义、诊断、严重程度分级以及疗效判断标准，将哮喘急性发作严重程度分为轻中重和危重四度（表23-2）。
表23-2 哮喘急性发作期分度诊断标准
一、临床表现
（一） 症状 哮喘患者主要症状为呼吸困难。临床上可根据患者呼吸困难程度来评价其严重性。患者休息状态下也存在呼吸困难，端坐呼吸或卧床；说话受限，只能说字，不能成句。常有烦躁、焦虑、紫绀、大汗淋漓，呼吸急促则提示重度病情；若患者不能讲话，嗜睡或意识模糊，呼吸浅快则提示病情危重。一般临床上可用简单方法进行判断:如果病人能够不费力地以整句方式说话，表明其呼吸困难不严重；如果说话中间时常有停顿，则为中度呼吸困难；如果只能以单音节说话为重度呼吸困难；完全不能说话则为危重状态。 （二）体征 1.呼吸系统体征 1）哮喘音：哮喘急性发作时典型体征为两肺闻及广泛哮鸣音，临床上常习惯于根据哮鸣音多少来估计病情轻重，分析病情变化。但是单凭哮鸣音强弱判断哮喘严重程度是不可靠，因为哮鸣音强度主要决定于呼吸动力、肺泡通气量和气流流速，流速很快时，即使气道阻塞很轻，也可产生较强哮鸣音；但是，危重性哮喘由于气道平滑肌痉挛，粘膜充血、水肿，粘液堵塞造成气道明显狭窄，特别是由于呼吸肌疲劳，呼吸动力减弱时，呼吸音以及哮鸣音可明显降低甚至消失，即所谓“静息胸”。临床上对气促明显还比较重视，而对于哮鸣音微弱，呼吸缓慢衰竭病人则疏于观察护理，从而失去抢救机会。因此，临床上凡遇到哮喘患者呼吸困难进行性加重，但哮鸣音反而减少者则应高度警惕病情恶化。 2）呼吸次数：重症哮喘或慢性阻塞性肺病时，呼吸动力学发生了一系列变化，呼气流速受限，因而潮气量减少，患者要维持足够通气，只能通过增加呼吸频率，因而形成浅快呼吸形式。呼吸次数>30次/分，提示病情严重。 3）辅助呼吸肌参预：正常情况下吸气是主动，而呼气是被动，哮喘严重发作时，呼气流速受限，呼气也转成主动，辅助呼吸肌活动增强，胸锁乳突肌过度收缩。 2.循环系统体征 1）心动过速：引起因素有机体对缺氧代偿性反应、外周血管阻力增高、胸腔内压波幅增大、静脉回心血量减少及低氧本身对心肌损害等，治疗药物如β受体激动剂、茶碱等也可使心率加快，除外发热及药物因素，如心率>120次/分是哮喘严重发作指标之一，一般需24小时治疗，心率可从120次/分下降到105次/分。但是严重低氧血症也可损害心肌，反使心率减慢，因此严重哮喘患者如出现心率缓慢则预后不良。 2）血压：哮喘严重发作时血压常升高，这与缺氧及应激状态有关，但当静脉回心血量明显减少，心肌收缩力减低时血压反会下降，因而血压降低是病情严重指标。 3）奇脉：在呼吸周期中，最大和最小收缩压之差，正常4—10mmHg.在严重气道阻塞时，可高于15mmHg，它反映了胸内压巨大波动，在用力呼气时，胸内巨大正压减少了血流回到右心室，在对抗阻塞气道用力吸气时，则使进入胸内血流增大，在吸气相早期右心室充盈，使心室间隔移向左室，而使左室功能障碍和充盈不全，胸内负压增大也直接通过增加后负荷，影响左室排空。此外，肺过度充气，通过增加肺动脉压而引起右室后负荷增加，这些周期性呼吸变化，使得正常心排血量吸气相降低现象放大。因而奇脉可作为哮喘严重发作一项指标，但需注意在哮喘患者衰竭时，不能产生显著胸内压波动也会导致压差减少，因而不出现奇脉并不总是轻症发作。 检查时全身一般状态观察非常重要，不能平卧、出汗、感觉迟钝；不能讲话和辅助呼吸肌参与均提示疾病处于严重状态。
二、 实验室检查
（一） 气流阻塞程度测定 PEFR和FEV1测定可较客观（但是用力依赖）地反映气流阻塞程度，虽然个别患者深吸气可加重支气管痉挛，甚至呼吸骤停，但总来说是安全，一般认为如PEFR或FEV1小于患者最好状态30—50%，通常为PEFR＜120L/分和FEV1＜1L则提示严重哮喘。PEFR测定不仅可用于判断病情轻重，还可用于观察病情演变，以估计对治疗反应。研究表明，初始治疗不能改善呼出气流则意味着病情严峻，需要住院治疗，定时观察FEV1或PEFR是估计急性发作患者是否住院治疗最佳指标。 根据PEFR变化规律，有学者将哮喘分为三种类型： (1)脆弱型：患者吸入支气管扩张剂时PEFR可有改善，但维持时间不长，这种患者病情不稳定，需要呼吸监测，病情不易控制，用药量也不易掌握，有突然死亡危险。 (2)不可逆型：PEFR经常处于低水平，用支气管扩张剂后，PEFR改善不明显，预后一般较差。 (3)清晨下降型：白天PEFR近于正常水平，夜间至清晨PEFR显著下降，呈现明显昼夜波动。对于有明显昼夜波动患者应提高警惕，有人认为，在致命性哮喘或猝死前PEFR常出现明显昼夜波动，夜间到清晨PEFR显著下降，因此对于危重哮喘患者不仅要加强白天观察护理，更重要是必须加强夜间呼吸监护。PEFR出现明显昼夜波动对于预示患者猝死可能是一项很有用指标，一旦发现，应当严格观察病情变化。 （二）动脉血气分析 重症哮喘或慢性阻塞性肺病患者均有不同程度低氧血症，甚至是重度低氧血症。当FEV1＜1升或PEFR＜120升/分，建议测定动脉血气，以确定低氧血症程度和酸碱紊乱状态。在危重患者早期阶段，表现为低氧血症和呼吸性碱中毒。如呼吸性碱中毒持续数小时或数天，则出现失代偿。随着气道阻塞程度加重和呼吸肌疲劳、衰竭出现，肺通气量逐渐减少，体内二氧化碳逐步潴留，出现呼吸性和代谢性酸中毒，通常见于FEV1＜25%预计值者。临床上若无呼吸窘迫，而且PEFR＝30%预计值，发生高碳酸血症可能性很小，因此若PEFR＞30%预计值，监测脉搏血氧饱和度即可，无需频繁测定动脉血气。但临床工作中不要使用脉搏氧饱和仪取代血气分析，以免延误对PaCO2水平和酸碱平衡情况了解。对于PEFR<30%预计值和呼吸窘迫患者，测定动脉血气实属必要。
第四节 鉴别诊断
临床上严重喘息、气短患者，既往无哮喘病史，对支气管扩张剂和糖皮质激素治疗效果差，应慎重作出“哮喘”诊断，应想到其他疾病可能。表23-3列举了重症哮喘鉴别诊断。 表23-3 重症哮喘鉴别诊断
第五节 重度哮喘的治疗
重症支气管哮喘病情加重可在数天或数小时内出现，甚至在数分钟即可危及患者生命,故应对病情作迅速正确判断，给予及时有效治疗。大多数患者经积极治疗，预后良好。但哮喘重度发作属临床重症状态，可发生猝死。导致哮喘死亡原因有镇静剂过量、激素剂量不足、过度使用β激动剂或使用了β受体阻断剂，更重要是对急性发作程度估计不足，处理不够及时、有力。因而对此类患者除应及时适当应用糖皮质激素、支气管扩张剂外，还应给予氧疗以纠正低氧血症，同时补充足量液体和调整酸碱、电解质平衡，对危重性则更应严密观察和监护，床边简易肺功能检查，动脉血气和电解质监测，心电图检查以及胸部X线检查，有助于判断疗效和病情演化，以便及时调整治疗方案,若病情继续恶化则需及时给予机械通气治疗。
一、氧疗
重症哮喘或慢性阻塞性肺病患者往往伴有不同程度低氧血症，因此都应给予适当氧疗,吸氧浓度一般在30%~50%,必要时增加至35%~50%。根据病情需要，可选用鼻导管或面罩给氧。氧气需要加温湿化，以免干燥，过冷刺激气道。患者二氧化碳滞留明显且未进行机械通气时，应低流量给氧，以免加重二氧化碳潴留。面罩给氧气混合气可明显改善通气功能，使部分患者免除机械通气。但是，大部分重症哮喘或慢性阻塞性肺病患者临床上并没有显著低氧血症，很少患者血氧饱和度低于90%，即使低于90%，2L/min鼻导管吸氧也可迅速纠正，如不能纠正患者低氧血症则应寻找肺内分流其他因素（肺炎、肺水肿以及其他急性肺损伤等）。特别应该注意是，低氧血症可能随吸入肾上腺素能受体激动剂而恶化，此种可能性已导致对所有急性严重哮喘患者在吸入强有力支气管舒张剂时预防性氧疗概念。
二、 药物治疗
（一） β2-受体激动剂 此类药物具有舒张呼吸道平滑肌,增加粘液纤毛清除功能,减少血管通透性,并调节肥大细胞、中性粒细胞及嗜碱性粒细胞炎症介质释放。β2-受体激动剂起效快，可迅速缓解支气管痉挛，且其副作用小，易于被患者所接受。短效β2-受体激动剂如沙丁胺醇（albuterol）和特布他林（terbutaline）支气管扩张作用超过甲基黄嘌呤类和抗胆碱能药物3-4倍，做为治疗重症哮喘或慢性阻塞性肺病一线用药。长效β2-受体激动剂如沙美特罗（salmeterol）、福莫特罗（formoterol ）不作为重症哮喘或慢性阻塞性肺病推荐用药，因为其不宜在短时间内重复使用。 短效β2受体激动剂吸入途径较口服、皮下或静脉内途径，支气管扩张作用更迅速，作用最大，持续时间更长，副作用最小。气雾剂定量吸入器（MDI）是最广泛使用装置，沙丁胺醇或叔丁喘宁（Terbutaline）MDI吸入，可在5~10分钟内显效，作用维持约4~6小时，心悸、震颤等副作用较轻。然而患者急性重症状态下常常不能有效吸入，可加用储雾装置以减少对呼吸协调性需求。同时患者也可选用各种呼吸触发干粉装置，但应了解这些装置相对效力，例如使用涡流式吸入器（Turbuhaler）给药，大约需要一半β2-受体激动剂就可获得与MDI或干粉转动式吸入器（Rotahaler）和碟式吸入器（Dsikhaler）相当支气管扩张效果。哮喘症状较重时可用沙丁胺醇溶液0.5~1ml（2.5~5mg）加0.9%生理盐水2~2.5ml做超声雾化吸入，或以该溶液1~2ml稀释成100ml，通过人工呼吸器以2ml/h速度作吸入治疗。急性重症哮喘或慢性阻塞性肺病患者气道阻塞程度重，吸入剂进入气道量以及在肺内分布明显减少，为了更好迅速改善症状，可以使用较大剂量β2-受体激动剂（针对常规剂量而言），并且必要时可重复使用。急性重症哮喘或慢性阻塞性肺病患者吸入沙丁胺醇起始剂量为2.5mg，每隔20分钟可重复一次，共3次 ，以后再根据患者病情决定给药时间间隔（一般以小时为间隔时间）。如果气道阻塞严重并且持续不能缓解，吸入沙丁胺醇起始剂量可增加至5mg，给药间隔时间也可以缩短，甚至可连续应用。给药过程中一定要注意诸如窦性心动过速以及手颤等副作用，一旦出现则需要严密观察，甚至停药。对于哮喘严重发作静脉使用β2-受体激动剂应慎重，因其全身副反应发生率较高，尤其是曾连续使用β2-受体激动剂者，其细胞表面β2-受体功能出现“下调”现象，此时再次使用β2-受体激动剂后β1-受体继续受到刺激，故可能造成通气未改善，而心动过速等不良反应增加。有学者研究认为即使是重度患者静脉应用沙丁胺醇也并不优于雾化吸入。 剂量相匹配喷雾器、定量气雾剂、干粉吸入装置效果相同。肺功能改善程度与药物剂量有关，而与药物使用方法无关。临床常用剂量β2-受体激动剂作用呈剂量效应关系（图23-1）。
（引自Am J Med 1998;105:12–17.） 图23-1 重症哮喘患者使用沙丁胺醇累积剂量-反应曲线。 纵坐标表示峰流速（PEFR）占预计值百分比，横坐标表示沙丁胺醇累积剂量（mg）。 A表示所有患者，B表示入院和出院患者。
（二）糖皮质激素 肾上腺糖皮质激素为最有效非特异性抗炎药，能抑制气道炎症反应、减轻气道高反应性、增强粘液纤毛清除功能。因此糖皮质激素能有效地抑制哮喘迟发性反应，若及早应用，对速发相反应也可起阻抑作用。此外，皮质激素还能恢复支气管β2受体对β2受体激动剂敏感性。因此糖皮质激素是抢救急性重症哮喘或慢性阻塞性肺病重要药物，早期使用能提高抢救成功率，缩短病程，减少其他药物应用，避免机械通气。 糖皮质激素全身应用指征为：急性重危发作；急性中度发作初始治疗（β2激动剂、茶碱等）无效；近期曾口服糖皮质激素急性发作患者，原则上应在急性发作后一小时内全身应用。 系统使用糖皮质激素最佳时机应在哮喘急性发作之前。因为①糖皮质激素抑制气道炎症过程需要受体配体依赖性活化，基因调节和最终蛋白合成，这一过程需要时间，因此临床起效是缓慢，通常在用药4—6小时后显效。②反复使用β2激动剂或茶碱类药非但无效，且可增加其毒副反应发生，更因气道炎症持续发展、加剧会失去成功抢救机会。临床上对于糖皮质激素用量一直存在争议。美国规范推荐每日静脉应用120-180mg甲基强松龙，重复48小时，随后每日给与60-80mg，直到PEFR达到正常值70%。由于口服和静脉应用具有相同效果，因此也可每日口服强松60mg。我们一般是遵循静脉-口服-吸入序贯原则。即哮喘急性发作先予以静脉给药，待病情好转（一般2-3天）后即可改为口服给药，继以吸入用药。具体做法是对于中、重度急性发作者给与甲基强松龙80mg，加入液体中静脉点滴或静推，每日2次，连续2-3天。对危重哮喘发作病例可增加剂量。急性症状得到明显缓解后，继用甲基强松龙8-16mg口服，每日2次，连用5日，急性发作得到控制。甲基强松龙静脉注射起效快，作用强，疗效好，抢救成功率高，且对水电代谢影响小（安全）。但其价格较贵,目前尚不能普遍应用。故也可采用氢化可松静滴，400—800mg/日，2-3天后改为口服强松10-20mg/日。地塞米松虽然作用强而持久，但对肾上腺垂体轴抑制作用强，宜慎用。哮喘急性发作控制后应及时加用吸入皮质激素，此后应根据疾病程度进行规范化治疗。 （三） 茶碱类： 有研究发现，β2受体激动剂单一效果明显优于茶碱类药物。但茶碱类药物除支气管舒张作用外，亦有强心、利尿、舒张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和减轻呼吸肌疲劳作用，故临床常用。该药临床疗效和副反应与血药浓度呈正相关。由于茶碱有效血清浓度与引起毒性血浓度接近，故用药前应询问近期有无使用过茶碱。对24h未用过氨茶碱急性严重发作病例，尤其对β2激动剂已不敏感者，常首先用氨茶碱作静脉注射。首剂负荷量为5—6mg/kg体重，缓慢静注（20‘—30ˊ），继而用0.5—1.0mg/kg体重/小时作静滴维持治疗2-3天。若24h内曾用过氨茶碱者，则不宜采用首剂负荷量，只能用维持剂量。静脉给药者必须停用口服氨茶碱。对老年人、有充血性心力衰竭或肝功能损害者，通常采用1/2—1/3剂量。茶碱支气管扩张作用，在5—20mg/L范围内与血浓度对数成正比，血浓度高于20mg/L，一般就产生较严重持续副作用，如恶心、呕吐、头痛、腹泻、焦虑、烦躁、过度兴奋、失眠、心动过速、心律失常、血压下降、多尿、尿储留等，所以，若有条件者就应监测茶碱血浓度，以便调节用药剂量，维持血浓度在10—20mg/L，每日总量不应超过1.2克。若用常规剂量治疗时出现不良反应或达不到治疗效果，或因其它原因影响茶碱代谢，如发热、妊娠、甲亢和癫痫患者以及心、肝、肾功能障碍者合并使用其他药物（喹诺酮、大环内酯类抗生素和甲氰咪呱、避孕药、喹啉等），更应作茶碱血浓度监测。急性心肌梗死、休克、低血压者禁用氨茶碱。 大剂量糖皮质激素副作用包括高血糖、低钾血症，性情改变、高血压、代谢性碱中毒、周围水肿等。如果机械通气患者在使用大量糖皮质激素基础上，加用神经肌肉阻断剂后可发生心肌肥大，最终导致呼吸机依赖现象，应特别注意。 （四）抗胆碱能药 此类药物支气管舒张作用较弱，起效慢，不作为哮喘治疗一线用药，尤其不适合重症哮喘时使用。但可作为β2激动剂已不敏感者二线治疗用药。有研究发现，成人哮喘急性发作时，联合吸入溴化异丙托品和沙丁胺醇效果优于单用沙丁胺醇。溴化异丙托品可定量吸入（１８ｕｇ／喷）或雾化吸入（０．５ｍｇ溶入生理盐水），但多大剂量合适尚不清楚，可根据患者情况决定用量。急性重症哮喘对标准治疗反应差时，联用溴化异丙托品和沙丁胺醇雾化吸入３小时，可能会取得较好效果，若治疗效果不明显，则须立即停用溴化异丙托品。 （五）纠正水、电解质失衡与酸碱紊乱 1. 补足液体量：重症哮喘，尤其是合并慢性阻塞性肺病患者，由于摄入水量不足、呼吸道水分丢失以及多汗、感染、发热、茶碱应用等原因，患者常常伴有不同程度脱水，从而造成气道分泌物粘稠难以咳出，使气道进一步阻塞和影响通气。此时如能适当补充液体，有助于纠正脱水、稀释痰液和防止痰栓形成。如补液量3000～4000ｍｌ／日，尿量达1500ｍｌ／日且尿比重恢复到正常，提示补液已足。补液原则是先盐后糖，先快后慢，必要时给予小剂量强心剂（西地兰0.2ｍｇ）静脉缓推，预防肺水肿发生，病情缓解后应酌情减少补液量。但对于临床上无明显脱水患者则应避免过量补液。过多补液既不能降低呼吸道分泌物粘稠度，也不能增加气道分泌物清除，反而会造成血管内静水压增加，降低血浆胶体渗透压，增加发生肺水肿危险。尤其在哮喘急性发作情况下，胸腔内负压急剧增加，更易造成液体渗出增加。重症哮喘患者由于抗利尿激素分泌增多，易出现低钾、低钠血症，过多补液，可使低钾、低钠加重，故大剂量补液时应特别注意补充钠、钾等，以防加重患者电解质紊乱。 2.纠正酸中毒：重危哮喘患者，由于低氧血症、呼吸困难和呼吸功增加等因素所致能量过度消耗以及饮食摄入量不足等原因，使乳酸生成增加，导致代谢性酸中毒。后期严重气道阻塞造成二氧化碳潴留而出现呼吸性酸中毒。在酸血症情况下，细支气管和肺小血管痉挛，使气道阻力增加和通气/血流（V/Q）比例失调加剧。而在酸性环境中，许多支气管舒张剂均不能充分发挥效用，因此，及时纠正酸中毒在治疗重危哮喘措施中甚为重要。临床上通常把ｐＨ低于７．２作为补碱指征。由于补充碳酸氢钠中和氢离子后可生成ＣＯ２，从而加重ＣＯ２潴留。临床上一般应区别不同类型酸中毒，分别对待。以呼吸性酸中毒为主酸血症，应以改善通气为主，只有当ｐＨ失代偿明显，且不能在短时间内迅速改善通气而排出ＣＯ２者，可适当补充５％碳酸氢钠４０～６０ｍｌ，使ｐＨ升高到７．２以上。以代谢性酸中毒为主酸血症可适当增加补碱量，通常先予5%碳酸氢钠溶液１００～150ml静脉滴注，以后根据血气分析结果酌情补充。有人认为碳酸氢钠滴注可改善支气管微循环，有利于哮喘病情缓解。然而补碱不可矫枉过正，因为碱血症时，氧离曲线左移，血液携带氧难以释出，会加重心、肝、脑肾等组织缺氧。 3.纠正电解质紊乱：如上所述，重症哮喘患者存在代谢和呼吸性酸中毒，致钾离子从细胞内移出，血钾升高，但在大剂量应用糖皮质激素和β2受体激动剂后，钾排出增多，可能导致低血钾，加上进食少等因素，可无高血钾产生。但当补充碳酸氢钠及机械通气后，酸中毒得到纠正，血钾可明显下降，而出现碱中毒及心律紊乱。故应注意监测电解质变化，及时予以纠正。 （六）镁盐 镁是一种重要酶促反应辅助因子，低镁血症和高镁血症分别引起平滑肌收缩和扩张。但对于硫酸镁在重症哮喘时应用存在较大争议，不同研究其结论完全相反。理论上讲，β2-受体激动剂治疗无效者硫酸镁治疗能够取得良好效果，但实际对肺功能改善不大。因此对于镁盐在重症哮喘中作用尚须进一步研究。 （七）白三烯拮抗剂 抗白三烯药物是新一代控制哮喘症状药物，它阻断了白三烯巯基肽合成并对巯基肽具有直接抑制作用。白三烯具有收缩支气管作用，可致肺血管通透性增高及炎症细胞浸润气道。目前较多资料认为白三烯拮抗剂适合轻中度哮喘患者治疗，而不推荐重症哮喘患者单独使用，但抗白三烯药物联合糖皮质激素可更好控制哮喘或减少糖皮质激素用量。 （八）抗生素 哮喘急性发作主要诱因是病毒感染，而不是细菌感染。哮喘急性发作患者咳出大量脓性痰表明气道有大量嗜酸性粒细胞浸润，而并非中性粒细胞浸润。即使局部出现空洞也可能为嗜酸性粒细胞性肺炎或痰液阻塞所致，并不表明是细菌性肺炎。此时治疗不应象ＣＯＰＤ那样常规使用抗生素。有临床研究表明，哮喘持续状态患者使用氨苄青霉素既不能改善患者呼气流速也不能缩短住院时间。但若哮喘患者有发热、咳黄脓痰、痰中含有大量中性粒细胞、伴有细菌性肺炎或鼻窦炎，则应给予抗生素治疗。必要时应根据痰涂片和细菌培养、药敏试验结果选用。
三、 辅助通气
机械通气治疗是抢救危重性哮喘发作和猝死重要措施，包括有创和无创两种方法。 （一）面罩呼吸道持续正压(呼吸)和无创通气 无创正压通气（ NPPV）治疗重症哮喘大部分研究涉及病例数较少,如一项158例ARF使用NPPV研究中,仅有5例为重症哮喘患者，4例治疗成功,1例气管插管。另一项包括17例哮喘患者研究中，初始pH7.25，PaCO2 65mmHg，使用面罩NPPV治疗后，仅2例由于PaCO2上升而气管插管，平均NPPV时间16小时，无并发症发生。研究者们总结出NPPV对于改善重症哮喘患者气体交换和避免气管插管是十分有效。但重症哮喘仅用内科治疗也可取得较好疗效，由于缺乏对照研究以及严格患者入选标准，NPPV治疗及传统内科治疗究竟哪一个治疗更有效尚无定论，因此NPPV在重症哮喘治疗中价值存在争议。有学者认为由于哮喘急性发作时严重气道阻塞和呼吸困难，NPPV应用难度较大，成功率不高。因此NPPV通常适用于对重症哮喘药物治疗反应不佳、低氧或伴高碳酸血症、但尚不需立即插管机械通气者。与有创通气相比较，无创通气治疗可减少或避免应用麻醉剂、镇静剂和肌肉松弛剂，减少通气机相关性肺炎、中耳炎和鼻窦炎发生率，改善病人舒适感。但可能不利之处是，由于气体易进入胃引起腹胀、胃内容物反流，增加胃内容物误吸危险；病人呼吸状态不如有创通气易于控制。在部分病人中ＮＰＰＶ有助于改善低氧血症和缓解呼吸困难，避免病情发展到危及生命阶段，减少气管插管需要。通常使用压力支持模式，吸气压力控制在25cmH2O以内，呼气末正压（PEEP）按照吸气触发同步性和病人感觉舒适性而调定，常用4~5cmH2O。若患者呼吸频率>30次/min容易出现人机对抗 ，此时宜先用人工呼吸球囊做手控同步辅助呼吸5~10min，待呼吸频率减慢至<30次/min后，再连接呼吸机，有利于提高其工作效率。有神志障碍和脑病或需要气道保护和有分泌物潴留者则不适合应用NPPV。如果应用NPPV后患者情况无改善甚至恶化者，宜及早气管插管行有创通气，以免延误治疗时机。 （二）气管插管 哮喘患者病情危重一旦决定机械通气，就应迅速建立人工气道。由于急性发作或危重发作时高气道反应性，重症哮喘患者上气道插管很容易诱发严重喉痉挛，因此此时气管插管应由有经验医生来完成。经口或经鼻插管各有优缺点（表23-4），从插管后呼吸道管理考虑，目前对危重哮喘患者机械通气治疗多主张采用经口气管插管。经口气管插管可允许放置大管径气管内导管（8mm或更粗导管），这不仅能够降低患者气道阻力，而且也便于吸引哮喘患者恢复期时松动粘稠粘液栓。后一好处对处于高气流状态哮喘病人尤为重要。据体外测定，在气流量为120L/min时，6.0管径气管内导管气流阻力是7.0管径导管气流阻力2倍多，在体内两者气流阻力差别可能更大。大管径导管也便于以后进行支气管肺泡灌洗（BAL）来清除危重性哮喘患者小气道粘液栓；意识状态改变是哮喘患者气管插管常见指征，因为需要气管插管大多数患者已经有不同程度意识改变，故经口气管插管患者耐受性并不是一个常见问题。哮喘患者常伴有鼻息肉或鼻窦疾病，这不仅妨碍了鼻插管，而且还能使鼻插管后继发鼻窦炎、中耳炎发生率增加。另外，哮喘患者病情往往缓解较快，需要保留上气道插管和实施机械通气时间相对较短，这使鼻插管易于固定，留置时间长等优点显得不重要。
1．气管插管和机械通气时药物疗法 （1）镇静剂和肌松剂 严重哮喘发作时建立人工气道或机械通气辅助呼吸时，如患者出现燥动，呼吸控制不理想，均可考虑加用镇静、麻醉甚至骨胳肌松驰药。正确地使用肌松剂和镇静剂不仅有助于完成气管插管，而且也有助于机械通气顺利实施。机械通气时使用镇静剂和肌松剂目：①使患者与呼吸机配合 重症哮喘患者发作时由于呼吸窘迫、烦躁不安、精神紧张等，患者往往不能与呼吸机相配合，使用镇静剂和肌松剂后可使患者与呼吸机同步，从而迅速改善通气；②减少患者躁动，避免大量耗氧；③减轻因患者用力呼气时所致内源性呼气末正压；④提高胸肺顺应性，降低送气时峰压和平均压，减少气压伤，改善循环功能，增加心搏量；⑤降低患者气道高反应性，使反复吸痰而不引起气道痉挛，有助于机械通气时呼吸道管理。同时，应用肌松剂有助于呼吸肌疲劳恢复。有些镇静剂如氯胺酮 有明显拟交感作用，能直接舒张支气管平滑肌，抑制支气管平滑肌痉挛。 镇静剂：表23-5总结了用于危重哮喘机械通气时常用镇静剂及其剂量。机械通气时所需镇静剂、镇静剂制剂类型、所接受药物总剂量和镇静水平，取决于患者反应、所患疾病和意识程度。哮喘患者病情变化快，机械通气时间相对较短，因此应选择短效抗焦虑药，临床上应首选苯二氮卓类，如咪达唑仑，起效快，心血管不良反应少，明显优于巴比妥类或吗啡类。常用剂量为3~5mg静脉推注，必要时每小时3~5mg持续静脉维持。但对于危重患者，如果连续静脉注射超过24小时，其半衰期会延长，镇静效应时间也延长。这与药代动力学有关，也与体内药物代谢产物蓄积有关。其他可供选择镇静药物有普鲁泊福、氯胺酮等。安定对于重症哮喘机械通气患者不是理想镇静剂。该药活性代谢产物-去甲基安定半衰期（48~96）较长，安定本身半衰期也较长（20—50小时），者可造成长期镇静作用，干扰患者脱机。
表23- 5 哮喘患者机械通气时常用镇静剂一览表
肌松剂：应用镇静药物未能打断患者自主呼吸时可使用肌肉松弛剂。骨骼肌松驰药主要作用是干扰神经肌肉接头处神经传导过程，致使骨骼肌松驰。此类药物分为去极化型如琥珀胆碱和非去极化型（也称竞争型）如维库溴铵等。由于琥珀胆碱可引起机体组胺释放,有可能加重哮喘,所以现临床上已较少使用。非去极化型肌松剂能竞争性与运动终板膜N2胆碱能受体结合，从而阻止了乙酰胆碱去极化作用，使骨骼肌松驰。此类药物通常不诱发组织胺释放，对心血管系统无影响，无蓄积作用和变态反应，临床应用安全性较好。维库溴胺是近年来应用于临床较为理想非去极化型肌松药，成人初次静脉注射量为0.08~0.1mg/kg ,必要时可补充0.03~0.05mg/kg,一分钟内显效,3~5分钟达高峰,肌松作用维持时间为15~30分钟,随剂量增加,维持时间延长。维持用量为0.01~0.015 mg/kg,可作静滴。泮库溴胺起始剂量为0.06~0.08mg/kg，维持剂量为每次0.03~0.04mg/kg。 吸入麻醉：氟烷、安氟醚、地氟醚、七氟醚等吸入麻醉可以达到理想镇静和打断患者呼吸作用，而且在一定程度上舒张气道，有利于哮喘治疗。然而，吸入麻醉剂需要用麻醉机，而常规呼吸机难以实施。而且长时间 吸入需要监测肺泡气麻醉气体浓度来控制麻醉深度，还要注意呼出气体排放问题。所以临床较少使用。 （三） 机械通气 1. 机械通气原则 对于重症哮喘患者进行机械通气主要目是：①改善患者通气和换气功能,这是治疗基本目。应用气管插管或气管切开，保持呼吸道通畅，加上正压通气以维持足够潮气量，保证患者代谢所需肺泡通气。同时呼吸机应用可改善换气功能，纠正通气血流比例失调，减少肺内分流，从而提高氧分压。②对已处于呼吸衰竭或边缘状态下哮喘患者，降低其呼吸功。应用机械通气可减轻呼吸肌负担，降低其氧耗，有利于改善缺氧，同时也可减轻心脏负荷。③清除患者气道内分泌物。④为药物治疗赢得时间。 2. 机械通气指征 对于重症哮喘患者治疗，临床上一般应尽量避免首先使用机械通气。虽然机械通气可挽救重症哮喘患者生命，但也可能导致严重甚至致命并发症，因此应严格掌握重症哮喘患者机械通气适应症。但如果患者出现心跳呼吸停止或即将发生呼吸心跳停止，或意识状态改变如昏迷、昏睡（不是由于使用镇静剂所致），或呼吸迅速恶化，有呼吸中枢受抑制证据，为机械通气绝对适应征，则须立即气管插管行机械通气，不必等待血气和肺功能等检查结果，以免延误治疗时机。 是否需要机械通气以及何时实施机械通气是临床工作实际问题，医生需根据患者当时状态综合判断迅速作出决定。参考国内外文献，结合临床工作实际，表23-6总结了重症哮喘机械通气适应症。 应该指出，重症哮喘只要治疗及时合理，只有极少数（可能不足1%）发展成危及生命危重哮喘而需要实施机械通气。
表23-6 危重性哮喘机械通气适应症
3. 通气模式 到目前为止，尚没有研究表明哪一种通气模式特别适合严重哮喘发作。常用通气模式有：控制/辅助（A/C）（定容）通气，同步间歇指令通气（SIMV）+压力支持通气（PSV），压力控制通气（PCV）等。其优缺 |
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