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甲状腺疾病实验室检查

 名天 2013-05-21

甲状腺疾病实验室检查

洪世华 柯瑞琼 

 

. 甲状腺激素测定和意义

甲状腺激素包括甲状腺素(T4)及三碘甲状腺原氨酸T3),前者全部由甲状腺分泌,后者仅20%,直接来至甲状腺,其余80%T4在外周组织转化而来。通常在人体循环中约99.98%T4与特异血浆蛋白结合,包括甲状腺素结合球蛋白(TBG)、甲状腺结合前白蛋白(TBPA)及白蛋白(Alb)。游离T4FT4)仅占0.02%;体循环中99.7%TBG结合,仅0.3%为游离状态。

目前多采用化学发光免疫分析法(chem ilum inescent im-munoassay CL IA)。将游离型激素与结合型激素进行物理分离(半透膜等渗透析、荧光、柱层析等)后行高敏感免疫测定被认为是本测定的金标准,但技术复杂,测定成本昂贵,不能在临床普遍使用。目前大多数临床实验室测定FT3FT4所采用的方法并非直接测定游离激素,其测定结果在某种程度上仍受甲状腺激素结合球蛋白浓度的影响,所以称之为“游离激素估计值(free hormone estimate)”。

血清中TT3TT4的测定TBG的影响,雌激素(如妊娠、避孕药)、遗传性TBG增多症、病毒性肝炎可使TBG升高,雄激素、皮质醇、遗传性TBG缺乏症和低蛋白血症时TBG下降。血中存在的抗T3、抗T4 抗体可以干扰化验结果,使之出现假性增高或降低(根据试验方法)。采血时病人刚服用含T3的甲状腺激素,可使T3的水平升高。服用抑制T4转化为T3的药物如丙基硫氧嘧啶、普萘洛尔、地塞米松、胺碘酮可影响T3值,使T3减少。另外许多严重全身性疾病也可有TT3降低(甲状腺功能正常的病态综合征 euthyroid sick syndrome ESS)。

理论上血清FT3FT4测定不受TBG浓度变化影响,较TT3TT4测定有更好的特异性。但循环中FT3FT4含量甚微,测定结果的稳定性不如TT3TT4,此外,目前临床应用的任何一种检测方法都不能直接测定真正的游离激素。血清TBG明显异常、家族性异常白蛋白血症、内源性T4抗体及某些非甲状腺疾病均可影响FT4的测定。某些药物也可影响FT4的测定,如胺碘酮、肝素的可使血清FT4增高;苯妥英钠、利福平等可加速T4在赶在肝脏代谢,使FT4降低。

临床应用和分析: 甲亢时多数情况TT3TT4平行增高,甲减时平行下降,但在甲亢初期和复发早期TT3TT4上升明显,故更敏感,甲减时TT4TT3更敏感。 T3型甲亢时TT3FT3增高,TT4FT4正常,见于甲亢初期、复发早期和缺碘等情况。在T4型甲亢时TT4FT4升高,TT3FT3正常,多见于甲亢伴有严重疾病或碘甲亢。 T3综合征是由非甲状腺疾病引起的TT3 FT3降低,如肾衰竭、肝硬化、心肌梗死、严重的糖尿病、恶性肿瘤、结缔组织病等。如疾病进一步加重,TT4FT4也可降低。

二.血清TSH测定意义

TSH检测方法目前已发展至第4代,第3TSH检测方法现已进入了临床检测实际应用阶段,检测技术不仅大大提高了检测灵敏度,而且为了更好地评价测定结果。第1TSH测定,主要采用放射免疫测定技术(Radioimmunoassay, RIA),该方法的最低测定值为1-2mIU/L,经过方法学改进后,最小测定值可达0.5mIU/L,但部分正常人的TSH水平(0.4-4.0mIU/L)仍低于0.5mIU/L,故不能区分甲亢和正常甲状腺功能时的TSH差别,需结合TRH兴奋试验检测结果作出诊断。TSH免疫放射分析法(Immunoradiometric assay, IRMA),被称为第2TSH测定方法。由于该方法使用过量的标记抗体,可充分反映待测标本中的抗原量,提高了测定灵敏度,可用于诊断正常甲状腺功能、甲亢和甲减。随着抗TSH单克隆抗体的成功制备,该方法的灵敏度可提高到0.1-0.2mIU/L称为敏感TSH sensitive TSH, sTSH)测定TSH免疫化学发光测定技术(Immunochemiluminometric assay, ICMA)作为第3TSH测定方法,是将发光物质标记在抗原或抗体上或作为酶催化底物,通过抗原抗体反应或酶促反应诱导发光,进行测量发光强度的免疫分析方法。ICMA以标记方法的不同而分为两种,即化学发光标记免疫分析法和酶标记、以化学发光底物作信号试剂的化学发光酶免疫分析法。前者是用化学发光剂直接标记TSH抗原或抗体的免疫分析方法。常用于标记的化学发光物质为吖啶酯类化合物(Acridinium Ester, AE)。化学发光酶免疫分析(Chemiluminescent Enzyme Immunoassay, CLEIA),以酶标记TSH抗原或抗体,进行免疫反应,免疫反应复合物上的酶再作用于发光底物,用发光信号测定仪进行发光测定。第3代灵敏度更高,达0.01-0.02mIU/L。第4代时间分辨免疫荧光测定技术(Time Resolved Immunofluorometric assay, TRIFMA)是八十年代初问世的一项新型的超微量免疫分析技术。荧光的时间分辨技术是利用荧光发射体的荧光寿命差别,将其荧光分开的荧光光谱技术。以镧系元素为示踪剂代替放射性同位素,用具有双功能基团的镧系元素来标记抗原或抗体,当解离下来的镧系元素与特制的扩增液形成新的螯合物时,其荧光明显增强而持久。用延迟测量的办法可消除样品自身的本底荧光,从而大大提高检测灵敏度,可达0.001 mIU/L。第34代测定法称为超敏感TSHultrasensitive TSHuTSH)测定。目前国内普遍采用的是第2代和第3代方法建议选择3代以上的测定方法。

   TSH的正常值为0.3-5.0 mIU/L,但如果严格筛选甲功正常志愿者,TSH正常值参考范围在0.4-2.5 mIU/L,故许多专家建议将血清TSH上限降低到2.5 mIU/L,但内分泌界尚未达成共识。TSH0.1~0.4 mIU/L老年人心房纤颤和心血管疾病危险性可能增加。TSH测定的临床意义:1.增高:1)原发性甲减;2

TSH分泌不适当综合征(垂体TSH瘤和甲状腺激素抵抗综合症);3)甲状腺功能正常的病态综合征(ESS)恢复期。2.减低:1)继发性甲减;2)甲亢症;3)肢端肥大症;4)妊娠剧吐;5)药物影响如糖皮质激素等。

三.甲状腺自身抗体测定

  甲状腺自身抗体临床运用较多的是TPOAbTgAbTSH受体抗体(TRAb)。各个实验室的检测方法差异较大,建议采用英国医学研究委员会(MRC)提供的国际参考试剂标化,以实现各个实验室抗体测定结果的可比较性。

TPOAb测定:TPOAb对甲状腺细胞具有细胞毒性作用,可引起甲减,主要用于诊断自身免疫性甲状腺疾病。临床运用:1)诊断自身免疫性甲状腺疾病,如自身免疫性甲状腺炎Graves病等;2TPOAb阳性是干扰素α、白介素-2或锂治疗期间出现甲减的危险因素;3TPOAb阳性是胺碘酮治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素;4TPOAb阳性是Down综合征患者出现甲减的危险因素;5TPOAb阳性是妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的危险因素;6TPOAb阳性是流产和体外授精失败的危险因素。

TgAb测定:一般认为TgAb对甲状腺无损伤作用,临床运用:1自身免疫性甲状腺疾病的诊断:意义与TPOAb基本相同;2)分化型甲状腺癌(DTC):血清TgAb测定主要作为血清Tg测定的辅助检查。因为血清中存在低水平的TgAb可以干扰Tg测定,视采用的Tg测定方法可引起Tg水平假性增高或降低。因此Tg测定时要同时测定TgAb

TRAb测定:TRAb包括3个类别:1)TSH受体抗体(狭义TRAb)TRAb阳性提示存在针对TSH受体的自身抗体,但不能说明该抗体具有什麽功能,Graves病患者存在TRAb一般视为甲状腺刺激抗体(thyroid stimulating antibodies TSAb)。2TSAb:是TRAb的一个类型,Graves病的致病性抗体,GD病人血中TSAb阳性检出率可达60%—90%以上,该抗体阳性说明甲亢病因是Graves病。但是因为TSAb测定条件复杂,未能在临床广泛使用,而TSH 受体抗体(TRAb)测定已经有商业试剂盒,可以在临床开展。所以在存在甲亢的情况下,一般都把TRAb阳性视为TSAb阳性。3)甲状腺刺激阻断抗体(thyroid stimulating blocking antibodies TSBAb):也是TRAb的一个类型,具有阻断TSH与受体结合而导致甲减的功能,是部分自身免疫性甲状腺炎发生甲减的致病性抗体。临床运用:1Graves病;2)被作为判断Graves病预后和抗甲状腺药物停药的指标;3)可以通过胎盘导致新生儿甲亢,所以对新生儿甲亢有预测作用。

四.Tg 测定
 
  Tg由甲状腺滤泡上皮细胞分泌,是甲状腺激素合成和储存的载体。血清Tg水平升高主要与下列因素有关:甲状腺肿;甲状腺组织炎症和损伤;TSHhCGTRAb对甲状腺刺激。

Graves甲状腺功能亢进(甲亢)病人由于TRAb的刺激,几乎所有病人的Tg是升高的,少数人血清Tg不高或者低下,可能由于TGAb的影响,甲亢治疗后Tg恢复正常。一些难治性甲亢,即使T4T3正常,但血清Tg也保持在高水平。血清TgTRAb及甲亢复发之间的关系并不十分密切。甲亢手术后第1Tg达峰值,数月后下降到正常;同位素治疗后,Tg升高可达1~3个月。Plummer甲亢、亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎病人的血清Tg都升高,外源性甲状腺激素药物引起甲亢病人的Tg低下。 甲状腺分化癌手术前血清Tg值对诊断没有意义,因为非甲状腺癌的甲状腺疾病病人血Tg也可以升高,而甲状腺癌病人的血Tg也可以正常。甲状腺分化癌手术前血Tg水平和肿瘤大小成正相关。 手术后血Tg阳性提示肿瘤复发或转移。基础血TgTSH刺激后Tg的测定有利于发现有无甲状腺组织。基础Tg测不到,表示没有甲状腺组织;基础Tg阳性,对TSH反应差,表明有分化不好的肿瘤;基础Tg阳性,TSH反应好,表明有剩余甲状腺组织或者有甲状腺分化性癌存在。当血清TSH浓度低下时,Tg值对判断肿瘤复发可能不够敏感,需要停止左旋T4(L-T4)治疗数周,待血清TSH升高后再测定Tg。有正常甲状腺患者的血TgTSH反应增加10倍以上,分化好的甲状腺癌病人可以增加3倍以上。停止服用L-T4会引起病人不适,同时可能会使肿瘤复发和转移。临床运用:1)分化型甲状腺癌(DTC)复发监测;2)非甲状腺肿瘤疾病:评估甲状腺炎的活动性及诊断口服外源甲状腺激素所致的甲状腺毒症。

五.降钙素测定

降钙素(calcitoninCT)是由甲状腺C细胞分泌的。甲状腺C细胞胞体较大,呈圆形、卵圆形或不规则形,单个嵌在甲状腺滤泡壁上,贴近基膜,或成群散在滤泡间组织中,又称滤泡旁细胞,是神经内分泌细胞,和甲状腺滤泡细胞无关。甲状腺髓样癌(MTC)实际上并非甲状腺癌,1959年由Hazand等首先提出作为一个独立临床病理类型,它只占甲状腺肿瘤一小部分(约占3-12%)。根据是否具有遗传性,MTC可分为散发性和遗传性两大类:.散发性MTC:临床上最多见,约占MTC75- 80%,多为中老年,女性稍多;遗传性MTC:临床上较少见,约占MTC20- 25%,发病年龄较散发性MTC提前10-20年左右,男女发病率无差异,一个家族中可以同时或先后有多人患病。又细分为以下3种类型:多发性内分泌腺瘤2A(MEN2A):占所有遗传性MTC80%,此型会同时发生MTC、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生;多发性内分泌腺瘤2B(MEN2B):无甲状旁腺疾病,以粘膜多发性神经瘤伴MTC和(或)肾上腺嗜铬细胞瘤为特点,是遗传性MTC中恶性程度最高的类型;家族非多发性内分泌腺瘤性MTCFMTC):此型被认为是MEN2A的一种变异类型,MTC是其唯一的特征,是遗传性MTC中恶性程度最低的类型。

降钙素是MTC最重要的肿瘤标志物,并与肿瘤大小呈阳性相关,建议采用双位点免疫测定。临床上主要运用于:协助诊断MTCMTC术后随访监测。但MTC外疾病也可引起降钙素升高,包括1)小细胞肺癌、支气管和肠道类癌及所有神经内分泌肿瘤;2)良性C细胞增生,见于自身免疫性甲状腺疾病(桥本甲状腺炎或Graves病)及分化型甲状腺癌;3)其他疾病:严重肾功能不全、高胃酸血症、高钙血症、急性肺炎、局部或全身脓毒血症等。

六.过氯酸钾排泌试验

在正常人,高氯酸离子(ClO4-)易被甲状腺滤泡细胞的胞膜所摄取,如在给示踪量的放射性碘60120分钟后,再给以过氯酸钾10毫克/千克(250毫克/m2)口服,则它可迅速阻滞甲状腺对放射性碘的摄取,因而在510分钟内使甲状腺吸取放射性碘的曲线变平。若患者存在碘的有机化系统的缺陷,则无机碘即在甲状腺细胞内发生聚集。当高氯离子进入甲状腺细胞后,即将细胞聚集的未被有机化的碘离子置换驱逐出来,因而发生碘的排泌现象。但是在正常人的甲状腺细胞,于摄取了无机碘以后,因迅速发生有机化作用,转变为碘酪氨酸,而无明显无机碘的聚积。因而不会发生碘的排泌现象。临床上主要用于了解甲状腺内碘的有机化是否有障碍,对先天性甲状腺过氧化物酶障碍有诊断意义,对慢性甲状腺炎诊断有辅助意义。

七.尿碘测定

    人体摄入的碘主要储存在甲状腺池及细胞外液池,大部分是通过肾脏排泄。碘的代谢始终保持动态平衡,所以测定尿碘可以评估机体碘摄入量,国际上规定采用学龄儿童的尿碘反应地区的碘营养状况。

八.促甲状腺激素释放激素(TRH)刺激试验

促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone TRH)由下丘脑分泌的一种三肽,其生理功能是通过一系列途径使垂体前叶细胞内储存的TSH释放,血中TSHT3T4含量增高。本试验主要了解甲状腺病变部位,病变发生在甲状腺还是垂体或下丘脑。

试验方法:TRH200ug-400ug(一般500ug可达到最大刺激作用)5min内静脉注入。分别在注射前注射后153060120min采血测定TSH。正常情况下,血清TSH在注射后20-30min达到高峰,达到10-30mIU/L,平均增加12mIU/L2-3小时返回至基线水平。结果:1)甲亢时TSH无分泌,呈现一条低平曲线;2)原发性甲减时,因为基值较高,呈现一条高平曲线;3)中枢性甲减:下丘脑性甲减,TSH分泌曲线呈现高峰延缓出现(出现在注射后的60-90min),并持续高分泌状态至120min;垂体性甲减,TSH反应迟钝,呈现一条低平曲线(增高小于2倍或者增加≤4.0mIU/L);4)垂体TSH肿瘤时,TSH分泌不增加。

九.甲状腺穿刺细胞学检查

甲状腺穿刺常用于经多种检查后仍难以确诊的某些甲状腺疾病。通常包括穿刺活组织检查和穿刺细胞学检查。此方法是用细小的针头刺入甲状腺的病灶内,抽取出少量细胞,通过显微镜了解细胞的性质并作出诊断。此检查对桥本氏甲状腺炎,亚急性甲状腺炎,甲状腺良,恶性肿瘤具有重大的鉴别诊断意义。但甲状腺穿刺检查有时会出现假阳性或假阴性等误诊,因为其诊断的准确性与取样的部位关系密切,一般而言,有经验的病理工作者作出的诊断正确率可达80%以上。但良性滤泡细胞或Hurthle细胞瘤与低度恶性滤泡细胞或Herthle细胞癌细胞学特征相似,上述病变只能靠手术标本病理学检查是否存在包膜或血管来加以区别。

十.甲状腺超声检查

    甲状腺超声检查主要用于:⑴可作为甲状腺大小及容积的测定。⑵鉴别甲状腺结节为实质性还是囊性,且可确定肿块的部位、大小及深度。如超声显示肿块内含液体,囊壁薄而光滑,则恶性肿瘤的可能性很小,可在超声引导下穿刺抽吸囊液治疗。⑶可检出孤立性结节或多发性结节,并测量结节的大小。⑷协助鉴别甲状腺的良、恶性肿瘤,可以观察有无钙化,以及肿块的血流情况,颈部淋巴结有无肿大转移,以此为诊断良、恶性肿瘤提供参考,有密集钙化和血流丰富者有恶变可能。对甲状腺癌术后患者,可发现不能扪及的复发或转移病灶。

十一。甲状腺核素检查

甲状腺摄131I功能试验:利用甲状腺有浓集碘的功能,让病人服用一定放射活性的放射性碘,在不同时间测定甲状腺区域的放射活性,通过了解甲状腺吸碘有能力来了解甲状腺的功能。此方法受药物、食物中碘有影响较大。由于甲状腺激素测定的普遍开展及TSH检测敏感度的提高,甲状腺131I摄取率已不作为甲亢诊断的常规指标。T3抑制试验也基本摈弃。但有时它仍然不失为甲状腺功能检查的一个有效的方法。特别是甲状腺131I摄取率对甲状腺毒症的原因仍有鉴别意义。甲状腺功能本身亢进时,131I摄取率增高,摄取高峰前移(如Graves病,多结节性甲状腺肿伴甲亢等);破坏性甲状腺毒症时(如亚急性甲状腺炎、安静型甲状腺炎、产后甲状腺炎等)131I摄取率降低。采取131I治疗甲亢时,计算131I放射剂量需要做本试验。试验前停食含碘丰富的食物(海带、紫菜等)2-4周,停用含碘药物2-8周,停用影响甲状腺功能的药物(如抗甲状腺药、L-T4、甲状腺片等)2-4周。

   甲状腺核素静态显像:临床上运用放射性核素(99TcmO4131I123I)来判断甲状腺结节性质及特征,根据结节摄取核素能力的不同可分为热结节、温结节和冷结节。热结节:是结节部位显影剂高度浓集,明显高于正常甲状腺组织。单发热结节周围甲状腺组织功能被抑制,可表现为完全不显像或不同程度的部分显影。当周围甲状腺组织完全不显影时,应与先天性单侧甲状腺(左叶未发育者居多)鉴别。可以注射99Tcm
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甲氧基异丁基异腈(MIBI)后再行甲状腺显像,如对侧甲状腺显像清晰,则可确诊为自主功能性腺瘤。温结节:结节部位显影浓度与正常相应部位 致,表示结节有正常摄碘功能。少数凉结节被正常甲状腺组织覆盖也表现为温结节,此种结节多系良性腺瘤,少数为甲状腺癌。冷结节:是由于结节部位对核素的摄取能力低于周围正常甲状腺组织,因此该部位出现核素分布稀疏或缺损区。冷结节是甲状腺腺瘤较常见的显像类型,还见于囊性变、出血、钙化、甲状腺囊肿、甲状腺癌等。另外也可用于异位甲状腺组织诊断及甲状腺缺如或发育不良的诊断。

十二。甲状腺CTMRI检查

  CTMRI 对甲状腺结节性质的判断并不优于甲状腺超声检查,目前CTMRI对于甲状腺肿瘤的主要诊断价值在于明确肿瘤的范围、有无淋巴结转移,在复发或晚期甲状腺癌病人有邻近脏器(如气管、食管、颈部血管、神经等)侵犯或出现转移时,则要明显优于超声检查。还可了解胸腔内甲状腺情况,区别甲状腺和非甲状腺来源的纵膈肿瘤。眼眶CTMRI检查可清晰显示Graves眼病患者球后组织,尤其是眼外肌肿胀的情况,对非对称性突眼(单侧突眼)有助于排除眶后肿瘤。

十三。PET(正电子发射计算机断层扫描)PET-CT

  PETPET-CT是一项较新的影像学检查手段。PET使用一种类似葡萄糖的示踪剂(18F-FDG),可用于体外定位诊断肿瘤组织,尤其是对恶性肿瘤术后的全身监测。对甲状腺癌的诊断(尤其是术前)目前较困难,但在判断肿瘤组织与临近器官的关系或淋巴结转移时敏感性则要高于CTMRI

主要参考文献

1.中华医学会内分泌学分会.2008年中国甲状腺疾病诊治指南。

2.连小兰。甲状腺结节//白耀。甲状腺病学——基础与临床。北京:科学技术文献出版社,2004:32-338.

3.The American Thyroid Association Guidelines Taskforce.Managementguidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer.Thyroid,2006,16:109-141.

4.Teng W,Shan Z,Teng X,et al.Effect of iodine intake on thyroid disease in China.N Engl J Med,2006,354:2783-2793.

 

 

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