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自上世纪90年代多耐药（MDR）非发酵革兰阴性杆菌（Non-Fermentative Gram-Negative Bacteria，以下简称“非发酵菌”）开始成为医院感染的重要病原菌，并迅速增加。非发酵菌是指一大类不能利用或仅能氧化利用葡萄糖（不发酵葡萄糖）、需氧或兼性厌氧的革兰阴性杆菌，主要包括铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、不动杆菌属（Acinetobacter）、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌和粪产碱杆菌等，其中铜绿假单胞菌和不动杆菌属（鲍曼不动杆菌占80%~90%）尤其令人关注，其极强的环境适应能力和高耐药性以及播散性，成为医院感染的“超级细菌”，应当引起临床医生的重视[1,2]。 1. 非发酵菌感染的流行病学 近年来，非发酵菌感染的流行病学特点突出地表现在两个方面，一是院内感染尤其是肺部感染的发病率不断增加。我国14所不同地区医院临床分离菌耐药性监测（CHINET）显示铜绿假单胞菌和不动杆菌属占革兰阴性菌比例在逐年上升，2010年铜绿假单胞菌达到14.8%，不动杆菌属达到16.1%[3]。我国近期进行的16家大型教学医院医院获得性肺炎（HAP）临床调查结果显示，铜绿假单胞菌和不动杆菌属的分离率分别为20.9%和29.2%，占据头两位的位置，超过了病原菌总分离率的50%，而令人深思的是这种增加是发生在人们对HAP诊治和预防已有很大进步的今天。二是非发酵菌尤其是铜绿假单胞菌和不动杆菌属的耐药率不断增加。全球细菌耐药监测数据（SENTRY）显示非发酵菌在HAP致病原中占据前几位，同时伴随着对常用抗菌药物耐药率的逐年提高[4]。中国CHINET 2010年监测资料显示，对亚胺培南和美罗培南的耐药率铜绿假单胞菌分别为30.8%和25.8%，而不动杆菌属（鲍曼不动杆菌占89.6％）耐药率高达57.1％和58.3％，其中泛耐药（PDR）菌株数量也显著增多（铜绿假单胞菌为1.7%，不动杆菌属为21.4%），尤其是不动杆菌属耐药性的增长更为显著[3]。这一点在呼吸系统感染更为突出，我国HAP临床调查显示，对亚胺培南和美罗培南的耐药率铜绿假单胞菌为70.7%和48.8%，鲍曼不动杆菌为78.9%和76.8%。 非发酵菌肺部感染有其相对特殊的临床特点。多有易感因素，如长期入住ICU病房，机械通气，气管切开，留置中心静脉导管，长期使用三代头孢菌素或者碳青霉烯类抗生素，与已感染非发酵菌的病人处于同一病房，工作人员疏于环境和手部清洁等。除上述高危因素外，相对来说铜绿假单胞菌感染还多见于免疫功能低下患者如中性粒细胞缺乏、糖皮质激素治疗和实体肿瘤化疗后[5]，而不动杆菌属感染更多见于原有呼吸道定植和长期机械通气患者[6]。 2. 非发酵菌肺部感染的诊断 由于非发酵菌在呼吸道的定植极为常见，目前临床上对非发酵菌肺部感染的最大困惑是诊断问题：痰或者经气管吸引标本（TTA）分离到的非发酵菌应该如何区别是定植菌还是感染菌？区别定植与感染对于抗生素的合理使用非常重要，否则极易导致治疗不足或治疗过度，但这恰恰是呼吸道感染临床迄今没有解决的难题。就目前的认知水平，可以从以下两个方面着手解决。首先，临床采集呼吸道标本时，应对患者进行充分培训，必要时采用气管镜下防污染毛刷采样，尽量提高呼吸道分泌物标本的质量。临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量，痰标本接种前应进行革兰染色镜检，判断痰标本是否合格，同时注意有无白细胞吞噬或伴行现象及细菌的染色和形态。呼吸道标本的半定量、定量细菌培养能够为临床提供重要参考价值。其次，在呼吸道标本分离到非发酵菌的患者是否需要抗生素治疗应当参考以下几点：①与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变；②宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗生素治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等；③正在接受抗生素治疗的患者如果一度好转，复又加重，在时间上与非发酵菌的出现相符合，并排除其他感染如鼻窦炎、尿路感染或导管相关感染等；④从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，评价阳性培养结果的临床意义。⑤临床存在肺部感染证据，多次痰培养提示纯铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌生长[1]。 3. 非发酵菌肺部感染的治疗 由于细菌耐药性的不断增加，临床上对非发酵菌肺部感染的另一困惑是治疗问题：面对严重耐药，应该如何选择抗生素治疗？曾经应用于非发酵菌感染治疗的药物包括抗假单胞菌青霉素和头孢菌素、氨曲南、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、碳青霉烯类等，尤其是碳青霉烯类曾经是治疗非发酵菌感染非常重要和有效的药物。但近年来由于非发酵菌耐药性迅速增加，且对其他多数抗生素同时耐药，导致严重耐药（XDR）甚至PDR菌株不断增多，使可应用的敏感药物非常有限，目前推荐的治疗药物铜绿假单胞菌仅有多粘菌素、新型碳青霉烯类如比阿培南和多利培南，而鲍曼不动杆菌仅有舒巴坦、多粘菌素、替加环素。因此，MDR非发酵菌肺炎临床治疗非常困难，多提倡采用抗生素联合治疗，以碳青霉烯类、舒巴坦和多粘菌素分别为基础，联合喹诺酮类、氨基糖苷类、米诺环素、替加环素、利福平、大环内酯类的不同组合。体外抗菌研究已显示联合治疗存在不同程度的协同作用，如碳青霉烯类（亚胺培南）联合阿米卡星或异帕米星体外抗MDR铜绿假单胞菌4.0%呈现协同作用，46.0%部分协同作用[7]，而碳青霉烯类（美罗培南）联合舒巴坦体外抗碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌29.2%呈现协同作用，47.9%部分协同作用，10.5%相加作用[8]。治疗不动杆菌属感染如果应用舒巴坦剂量应适当提高，国外主张6.0~8.0/d（分3~4次）。综合非发酵菌抗生素的治疗原则：①坚持靶向治疗，在选择性病例采用必要的经验性治疗，并尽可能根据药敏结果选用敏感的抗菌药物；②对于铜绿假单胞菌感染推荐联合治疗，以抗假单胞菌β内酰胺类联合抗假单胞菌喹诺酮类或氨基糖苷类，对碳青霉烯类耐药尤其是PDR的铜绿假单胞菌感染，推荐以多粘菌素为基础的联合治疗，并可同时应用雾化吸入多粘菌素和氨基糖苷类；③对碳青霉烯类敏感的不动杆菌属，推荐应用碳青霉烯类或舒巴坦治疗，对碳青霉烯类耐药尤其是PDR的鲍曼不动杆菌感染，推荐以舒巴坦或含舒巴坦合剂为基础的联合治疗，也可以选择以多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗；④根据抗生素PK/PD的原理，优化给药方案和途径，如β内酰胺类应增加给药频率和延长给药时间，而且通常需要使用较大的剂量和较长的疗程[1,9]。 4. 非发酵菌肺部感染的预防 需要注意的是，如果仅仅是呼吸道分泌物非发酵菌分离培养阳性而没有临床症状或者影像学依据，可以暂时不需要抗感染治疗。机械通气患者如果病情允许应该尽早拔除气管插管，必要时可以用无创呼吸机辅助呼吸。另一方面，临床容易忽视的是预防，要控制非发酵菌肺炎最重要的措施是良好的抗生素管理和防止非发酵菌在医疗机构中暴发流行。例如制定抗生素治疗指南和抗生素轮换使用策略；防止湿化器、吸引器和家具、血压袖带的污染，注意医疗工作人员手部清洁，对易感染病人行床边隔离消毒，口腔清洁，医疗侵袭性操作时注意清洁等[1]。 |
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