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中国医学科学院 北京协和医学院北京协和医院心内科 朱文玲 血尿酸水平男性＞416.5 μmol/L（7 mg/dl），女性＞357 μmol/L（6 mg/dl）时为高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）。HUA常与传统的代谢性心血管危险因素如高血压、高脂血症、2型糖尿病、肥胖和胰岛素抵抗等伴发。近20年来10余个大规模前瞻性临床研究，针对约10万例以上的观察对象，采用多因素回归分析证实HUA是心血管疾病的独立危险因素。然而，目前尚无循证医学证据显示降低血尿酸可降低心血管事件风险。但鉴于高尿酸与血管、心脏、肾脏不良预后密切相关，降尿酸治疗有望成为一种心血管疾病防治的新途径。 我国存在着大量合并多种心血管危险因素或缺血性心脏病的HUA患者，临床医师对HUA如何处理观点不一致，无症状高尿酸血症是否有治疗的必要性？治疗标准如何确定？为此，中国医师协会心血管内科医师分会组织相关领域专家就高尿酸血症和心血管疾病的关系、治疗的必要性进行了广泛讨论，最终达成《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》。 尿酸是人体嘌呤代谢的产物。人体嘌呤来源有两种，内源性为自身合成或核酸降解（大约600 mg/d），约占体内尿酸总量的80%；外源性为摄入嘌呤饮食（大约100 mg/d），约占体内尿酸总量的20%。30%从肠道和胆道排泄，70%（约500 mg/d）经肾脏排泄。每天尿酸的产生和排泄基本上保持动态平衡。凡是增加血尿酸生成和（或）抑制排泄的因素均可导致血尿酸水平升高。 20世纪80、90年代，我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10年间我国HUA的患病率增加了近10倍。目前我国约有HUA患者1.2亿（约占总人口的10%），5%～12%的HUA患者可发展为痛风。 根据尿尿酸水平和尿酸清除率（尿尿酸×每分钟尿量/血尿酸）可初步对HUA进行分型诊断：（1）尿酸排泄不良型：尿酸排泄＜0.48 mg·kg-1·h-1，尿酸清除率＜6.2 ml/min。此型约占原发性HUA的90%，与肾小管分泌功能障碍有关；（2）尿酸生成过多型：尿酸排泄＞0.51 mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2 ml/min；（3）混合型：尿酸排泄＞0.51 mg·kg-1·h-1，尿酸清除率＜6.2 ml/min。 HUA的诱发因素：（1）人群因素：高龄、男性、肥胖，一级亲属中有HUA史、静坐的生活方式和社会地位高的人群易发生HUA；（2）饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓肉汤等及饮酒（尤其是啤酒）；（3）疾病因素：HUA多与高血压、高脂血症、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发；（4）药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸升高，如噻嗪类利尿剂、复方降压片、胰岛素、糖皮质激素、硝苯地平和普萘洛尔等，阻止尿酸排泄。 HUA与心血管危险因素和心血管疾病关系密切。首先，HUA与高血压、糖尿病和代谢综合征等心血管危险因素关系密切。早在19世纪70、80年代即发现，血尿酸参与高血压的发生发展，以及低嘌呤饮食可预防高血压。1990年后多个心血管流行病学研究一致证实，血尿酸是高血压发病的独立危险因素：血尿酸水平每增加59.5 μmol/L（1 mg/dl），高血压发病相对危险增加25%。血尿酸与高血压发病相关的机制：尿酸结晶激活肾素-血管紧张素系统，抑制一氧化氮（NO）合成，导致血管收缩，而且HUA时近端肾小管重吸收钠增加。高血压患者合并HUA的比例高达25%以上，其机制：（1）高血压肾动脉硬化，导致肾血流下降，近曲小管对尿酸重吸收增加；（2）高血压引起微血管病变，局部组织缺血、乳酸生成增多，竞争性抑制肾小管排泄尿酸，同时局部组织缺血造成尿酸合成增加；（3）利尿剂的应用，使血容量减少、肾小管重吸收增加。故高血压与HUA相辅相成。 近年两项前瞻性临床研究证实了HUA对血糖代谢的影响，提示长期HUA可导致糖耐量异常和糖尿病发病。约25%的2型糖尿病患者合并HUA。糖尿病时血尿酸升高与胰岛素抵抗关系密切。胰岛素抵抗产生高胰岛素血症，增加肾脏对尿酸重吸收，同时持续高血糖加重肾功能损害，导致尿酸排泄减少，使血尿酸升高。高血糖和高尿酸相互作用加重代谢紊乱。 代谢综合征患者中70%合并HUA。HUA合并3种以上代谢性危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高三酰甘油血症、低高密度脂蛋白血症）的男性和女性比例分别为76.92%和67.64%。 HUA与心血管疾病关系密切。美国多项流行病学研究发现，血尿酸＞357 μmol/L（6 mg/dl）是冠心病的独立危险因素，血尿酸＞416.5 μmol/L是脑卒中的独立危险因素。尿酸是冠心病预后的独立危险因素，Bickel等发现冠心病患者血尿酸＞446.3 μmol/L（7.5 mg/dl）人群死亡率是血尿酸＜297.5 μmol/L（5 mg/dl）人群的5倍。血尿酸每升高59.5 μmol/L，死亡危险男性和女性分别增加48%和126%。多因素分析证实，尿酸是冠心病死亡和全因死亡的独立危险因素。然而，血尿酸作为心血管事件的独立危险因素的研究结论并非一致，尚有待进一步的临床研究证实。 血尿酸与动脉粥样硬化关系的研究发现，尿酸水平与颈动脉粥样硬化斑块形成呈独立正相关。HUA参与动脉粥样硬化的可能机制：（1）血尿酸结晶析出，沉积于血管壁，直接损伤血管内膜；（2）激活血小板，促进血小板黏附、聚集，促使血小板血栓形成；（3）UA在合成过程中产生的超氧阴离子可灭活NO，形成强氧化剂过氧亚硝基阴离子，损伤血管内皮功能；（4）增加氧化应激，促进氧化低密度脂蛋白及脂质过氧化，动脉粥样硬化斑块中血尿酸浓度可增高5～6倍；（5）促进细胞增殖和促进炎症反应。 HUA可作为急慢性心力衰竭患者死亡的独立预测指标，血尿酸＞565.3 μmol/L（9.5 mg/dl）是慢性心力衰竭患者预后不良的独立指标，16个月生存率降低40%，心力衰竭时血尿酸水平增加，其机制不仅与心力衰竭时肾缺血、肾功能下降、尿酸排泄减少有关，另一重要机制为心力衰竭时体内黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）活性上调，心肌细胞合成尿酸增加，导致血尿酸水平升高。 尿酸与肾脏疾病关系密切，尿酸可直接使肾小球入球小动脉发生微血管病变，导致慢性肾脏疾病发生。血尿酸＞505.8 μmol/L（8.5 mg/dl）者肾衰竭风险较尿酸在297.5～380.8 μmol/L（5.0～6.4 mg/dl）者增加8倍。 目前对于无症状HUA是否需要治疗，尤其是HUA合并多种心血管危险因素或心血管疾病时是否给予降尿酸治疗尚无一致意见。大量流行病学研究资料、动物研究和临床研究资料显示，尿酸不仅是代谢性心血管危险因素的后果，也是代谢性心血管危险因素的致病因素和加重因素，早期降尿酸治疗有望成为一项降低心血管事件和心血管死亡的有效措施。一些小规模临床研究证实，降尿酸治疗可以控制血压、改善心力衰竭和心血管疾病患者的预后。虽然高血压患者生存研究（The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study，LIFE）和希腊阿托伐他汀和冠心病评估研究（GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation，GREACE）都不是专门评价降低血尿酸水平对心血管疾病预后影响的研究，但LIFE研究发现与阿替洛尔比较，氯沙坦可抑制肾小管对尿酸的重吸收，降低血尿酸水平，氯沙坦组不良心血管事件29%的获益来自于血尿酸的降低。GREACE研究发现，阿托伐他汀相对于普通治疗可以更显著地降低血尿酸，血尿酸每降低59.5 μmol/L心血管事件危险降低24%。 为此，共识推荐HUA的治疗建议：（1）改善生活方式。良好的生活方式对降低血尿酸非常重要。已有HUA、代谢性心血管危险因素的人群及中老年人群，应控制肉类、海鲜和动物内脏等高嘌呤食物的摄入，饮食以蔬菜水果为主，减少盐的摄入，每日饮水量保证在1500 ml以上，戒烟、禁酒，坚持运动，肥胖者应减体重，使体质量控制在正常范围（体质指数＜24 kg/m2）；（2）避免用使血尿酸升高的药物，如噻嗪类利尿剂、环孢菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等；（3）使用降低血尿酸的药物；（4）积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素，积极降压，纠正糖、脂代谢紊乱和改善胰岛素抵抗。 关于降低血尿酸药物的推荐：根据不同的HUA分型诊断给予不同的药物治疗：（1）增加尿酸排泄的药物：包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等。代表药物苯溴马隆可用于治疗有轻中度肾功能不全的HUA患者，成年人每次口服50 mg（1片），每日1次，早餐后服用。应从小剂量开始缓慢增量，可调整到100 mg/d。有肾功能不全时（内生肌酐清除率＜60 ml/min）推荐剂量为每日1次50 mg。同时多饮水，服用碳酸氢钠碱化尿液，增加尿酸排出，剂量3～6 g/d，分3次口服，将尿pH维持在6.2～6.9范围最为合适，有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液排出。应用该类药物要注意监测肝功能。有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦可通过抑制肾远曲小管对尿酸的重吸收而促进其排泄，降尿酸作用呈剂量依赖性，可降低血尿酸大约8%～20%，目前尚未发现其他沙坦类药物有类似作用。降三酰甘油的药物非诺贝特增加血尿酸排泄，具有轻度降尿酸作用，口服非诺贝特300 mg/d大约降低血尿酸15%～19%，尿酸清除率增加58%～67%；（2）抑制尿酸合成的药物：代表药物为别嘌呤醇，建议从低剂量（如100 mg/d）开始，每隔2～4周增加100 mg（200～300 mg/d，分2～3次口服）。肾功能下降时服用能耐受的最低有效剂量即可。内生肌酐清除率＜60 ml/min时，别嘌呤醇推荐剂量为50～100 mg/d，内生肌酐清除率＜15 ml/min时禁用。服用期间应注意过敏反应，定期检查肝肾功能、血常规，肝肾功能和血细胞进行性下降则停用。严重肝功能不全和明显血细胞低下者禁用。 综上所述，《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》对无症状HUA患者提出治疗建议：（1）HUA治疗目标值：血尿酸＜357 μmol/L；（2）所有HUA患者均需进行治疗性生活方式改变，避免应用使血尿酸升高的药物；（3）HUA有心血管合并症（包括高血压、高脂血症、冠心病、脑卒中、心力衰竭）和糖耐量异常、糖尿病或肾功能异常时，血尿酸值＞476 μmol/L（8 mg/dl）给予药物治疗，无合并症时血尿酸值＞535.5 μmol/L（9 mg/dl）给予药物治疗；（4）积极控制HUA患者并存的心血管危险因素。 文章来源：《中国心血管杂志》2010年第6期 |
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