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病史简介
患者男，30岁，因“泡沫尿2个月余，水肿1个月”入院。患者2个多月前上呼吸道感染后出现尿中泡沫增多，无肉眼血尿、尿量减少。1个月前出现眼睑水肿、腰酸乏力，外院查尿红细胞满视野，异形红细胞为主，24小时尿蛋白定量6.88 g/24h，血肌酐（Scr）144.8 μmol/L，B超示双肾正常，拟诊“慢性肾炎，肾功能不全”，予“前列地尔、双嘧达莫”，患者病情无改善。半个月前应用泼尼松（50 mg qd），1周后复查Scr 130 μmol/L，尿蛋白（Pro）（2＋），潜血（3＋），为进一步诊治入院。发病以来患者无咳嗽、发热、咯血，尿量约1500 ml/d。 诊疗经过 （第1次入院：苏州大学附属第一医院肾内科） 体格检查及实验室检查 体温37℃，脉搏80次/分，呼吸18 次/分，血压130/70 mmHg。心、肺及腹部未发现异常。双下肢无水肿。 血常规：白细胞（WBC）10.62×109/L，血红蛋白（Hb）103 g/L，血小板（Plt）216×109/L。血沉（ESR） 40 mm/h。血生化：白蛋白（ALB）33.7 g/L，Scr 137 μmol/L，尿素氮（BUN）10.1 mmol/L。 免疫球蛋白（Ig）G 6.35 g/L，IgA、IgM及补体C3、C4正常。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗核抗体（ANA）阴性，酶联免疫吸附法（ELISA）查抗肾小球基底膜（GBM）抗体阴性。 尿常规：红细胞 997 个/μl（正常0～17个/μl），80%为异形红细胞。尿蛋白定量3.42 g/24h。 辅助检查 双肾B超：右肾 130 mm×50 mm，左肾 128 mm×53 mm，双肾皮质回声增强。 本例外院B超示肾脏大小正常，而入院后复查B超示双肾稍增大，提示急性肾衰竭，考虑为肾性因素，于入院后4天行肾活检以明确诊断。
图1毛细血管襻明显增厚，系膜区基质增多（HE染色×400）
肾脏病理（光镜）：毛细血管襻明显增厚，伴系膜区基质增多，个别节段有系膜细胞轻度增生，约一半肾小球有细胞性新月体形成；肾小管部分有蛋白管型，少量肾小管灶性坏死、萎缩，周围间质中等量炎症细胞灶性分布，肾血管未见明显病变（图1）。直接免疫荧光：以IgG（3＋）和C3（2＋）为主，沿毛细血管襻呈线样分布（图2），IgA（±），IgM（＋），纤维蛋白原（Fib）（＋），C4（－），C1q（－）。肾脏病理（电镜）：肾间质内大量淋巴细胞浸润。 肾活检病理提示抗基底膜型新月体性肾炎，但血清抗GBM抗体阴性。 治疗及预后 诊断 抗肾小球基底膜病、肺出血-肾炎综合征（Goodpasture综合征）。 第10天起予甲泼尼龙（500 mg 隔日静脉滴注）冲击治疗, 连续应用3次后停用。3天后再次予甲泼尼龙（320 mg 静脉滴注）连续治疗3天。随后予泼尼松（50 mg 口服 qd），1周后加用环磷酰胺（CTX）0.8 g，静脉滴注。患者水肿消退。 入院1周后，患者出现发热，体温约37.5℃，伴咳嗽、咳白色黏痰，痰中带少量血丝，无胸闷、气急、胸痛，胸部CT检查未见异常。抗炎治疗1周后咳嗽咳痰基本消失，体温正常。 患者要求出院，查Scr 199 μmol/L，尿Pro（＋），红细胞 170 个/μl。 讨论 本例为青年男性，以血尿、蛋白尿起病，有急性肾衰竭，但进展较缓，同时出现与肾功能不一致的贫血。入院后及时行肾活检，为抗基底膜型肾炎的典型病理表现，在肺部感染诱因下出现肺出血，因此，本例可明确诊断为Goodpasture综合征。 临床特点 抗肾小球基底膜病为循环中的抗GBM抗体在脏器中沉积而引起的一组自身免疫性疾病。抗GBM抗体的靶抗原主要分布于肺部和肾脏，因此该病主要表现为肺出血和肾炎。病变局限于肾脏时称为抗肾小球基底膜肾炎，肺部和肾脏同时受累时表现为肺出血-肾炎综合征，也可表现为肺部单独受累，此时该病易被误诊。 抗肾小球基底膜肾炎一般起病急骤，多为急进性肾炎综合征，病理为新月体性肾炎，如早期未予适当治疗，将进入终末期肾病；部分患者隐匿起病，进展慢，直至出现尿毒症症状和水钠潴留，此部分患者易被忽视，但若不及时治疗，将进展至终末期肾衰竭；还有少数患者有血尿、蛋白尿等肾脏受累表现，但肾功能始终正常，此类患者的肾脏表现更易被忽略，导致长期被误诊和漏诊。 诊断 抗肾小球基底膜病确诊的依据为血清中检出抗GBM抗体，或肾脏免疫病理见IgG沿肾小球毛细血管襻呈线样沉积。因此，对有肺出血、尿液检查异常或有肾功能损害的患者，提倡早期行血清学检查，根据典型的临床表现和可靠的血清学检查结果可明确诊断并及早开始治疗。尽管血清学检查敏感性高，但仍有部分患者血清学检查为阴性，应尽早接受肾活检。 本例患者虽多次检测抗GBM抗体阴性，但肾活检病理检查使患者得到及时诊断。 总结 本例在以下几方面应引起注意：起病较缓慢，虽有蛋白尿、血尿等急性肾炎综合征表现，但无典型少尿、无尿及肾功能进行性恶化；多次查血清抗GBM抗体阴性，与肾脏病理结果不符。 抗肾小球基底膜病治疗首选血浆置换，可根据血清抗体情况监测疗效和决定是否停止治疗。由于多次查外周血抗GBM抗体阴性，该患者未接受血浆置换，仅行糖皮质激素和CTX治疗。 本例患者先后2次住院诊治，欢迎广大读者继续关注第2次入院情况及相关分析 诊疗经过 （第2次入院：北京大学第一医院肾内科） 体格检查及实验室检查 体温36.6℃，血压115/60 mmHg。满月脸，双肺呼吸音清，未闻及干湿音，双下肢无水肿。 血常规：白细胞（WBC）8.31×109/L，血红蛋白（Hb）103 g/L，血小板（Plt）248×109/L。血生化：白蛋白（ALB） 40 g/L，Scr 114 μmol/L，尿素氮（BUN）8.8 mmol/L。 免疫学检查：血沉（ESR）60 mm/h，C反应蛋白 4.81 mg/L，免疫球蛋白（Ig）G 、IgA、IgM、C3、C4均正常，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）和血清抗GBM抗体均阴性。 肌酐清除率（Ccr）71.25 ml/min，估计肾小球滤过率（eGFR）69.56 ml/（min?1.73m2）。 尿常规：红细胞满视野，60%～70%为异形红细胞。尿蛋白定量 2.04 g/24h。尿蛋白电泳：小分子蛋白17.9%， 白蛋白72.9%，大分子蛋白9.2%。 辅助检查 X线胸片示双肺纹理增多。 双肾B超：左肾131 mm×58 mm×47 mm，右肾134 mm×55 mm×43 mm， 轮廓不清，实质回声增强。 行肾活检。肾脏病理（光镜）：可见19个肾小球，肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫性增生，局灶节段性中度加重伴嗜复红蛋白沉积，其中1个肾小球节段性纤维素样坏死，2个细胞性、1个纤维性、3个小细胞性、5个小细胞纤维性新月体形成；肾小管上皮空泡及颗粒变性，多灶性及片状萎缩；肾间质多灶性及片状淋巴细胞和单核细胞浸润伴肾小管炎；小动脉管壁增厚（图1）。直接免疫荧光：IgG（+++），C3（++），IgM（+），IgA、C1q等阴性；IgG沿毛细血管壁线样沉积，IgM于系膜区颗粒样沉积，C3于毛细血管壁、系膜区沉积，少量肾小管壁IgG（+）（图2）。 病理诊断为局灶增生坏死性肾小球肾炎伴部分新月体形成，符合抗肾小球基底膜肾炎。 治疗及预后 患者本次入院重复接受肾活检，病理结果符合抗肾小球基底膜肾炎表现。 经前期强化免疫抑制治疗，肾小球中新月体比例已明显减少。虽经酶联免疫吸附法（ELISA）检测外周血抗GBM抗体仍为阴性，但鉴于患者肾小球毛细血管襻表现为IgG线样沉积，推测血清中仍存在抗GBM抗体。进一步采用以正常肾组织为底物的间接免疫荧光法（IIF）检查，证实外周血抗GBM抗体阳性，滴度1: 16，抗肾小球基底膜病诊断明确。 予患者血浆置换治疗9次，每次3000 ml，抗体转阴。继续应用泼尼松（15 mg qd）及CTX（0.6 g/m），CTX总量为8 g。2周后复查尿蛋白定量0.31 g/24h，1个月后查Scr 97 μmol/L。患者出院。 随诊查尿Pro（-），红细胞 3 个/HP；Scr 74 μmol/L。 讨论 本例疾病特点 本例被诊断为抗肾小球基底膜病，有以下几个特点，临床医师应予以重视：① 血清抗GBM抗体阴性，与肾脏病理表现不一致；② 病程进展较缓慢，为少见类型；③ 虽经强化免疫抑制治疗，但肾功能恢复不满意，仍有肾脏受损证据，须尽快明确病理类型。 由于患者第1次入院时血清抗GBM抗体阴性，临床医师对血浆置换存在顾虑。第2次入院后，行肾活检进一步明确抗肾小球基底膜肾炎的诊断，同时发现肾小球中新月体比例较前明显减少，证实前期的强化免疫抑制治疗有明显疗效，但仍有纤维素样坏死及较多细胞性新月体等活动性病变，与肾功能未恢复、明显血尿一致，因此为进一步治疗提供了依据。北京大学肾脏病研究所人员发现，应用IIF可检测到血清中的抗GBM抗体，使诊断得到进一步明确。 本例患者在前期接受强化免疫抑制治疗后又接受血浆置换,血浆置换期间以IIF动态监测血清抗体水平，至抗体转阴。此后继续接受泼尼松和CTX治疗。随访1年，其肾功能恢复正常，血尿、蛋白尿基本消失。 血清抗体阴性的原因分析 近年常有关于血清学阴性抗肾小球基底膜病的报告。分析导致抗体阴性的原因如下：① 与抗体对靶抗原的亲和力有关，高亲和力的抗体易与肺及肾脏中的抗原结合而沉积，从而使循环抗体检测结果为阴性；② ELISA敏感性低，选择敏感性更高的方法（如生物传感器）可检测出部分ELISA检测为阴性的血清抗体；③ 疾病晚期血清中不再产生抗体，但组织中抗体尚未清除。此外，北京大学肾脏病研究所研究人员发现，该类患者抗原属特殊类型靶抗原，ELISA无法检出，但以正常人肾组织为底物的IIF可检测出血清抗体，免疫印迹法亦可检出此抗体。 因此，当肾脏病理高度提示抗肾小球基底膜病而ELISA检测血清抗体阴性时，可以采用IIF或免疫印迹法，以提高检出率，减少误诊漏诊，并可为血浆置换治疗提供依据。 治疗方法 目前血浆置换仍是唯一可改善抗肾小球基底膜病预后的方法。循证医学证实，血浆置换治疗应尽早且充分，置换量50 ml/（kg?d）（最多4 L），持续14天或至血清抗体转阴。置换液多为5%白蛋白，置换后应予新鲜冰冻血浆以补充凝血因子。对有肺出血者，提倡应用新鲜冰冻血浆作为置换液。出现少尿或无尿、Scr＞600 μmol/L及肾活检中＞85%的肾小球有大新月体形成为预后不佳的指标，不建议对此类患者应用血浆置换，除非当肺大出血时用于挽救生命。 行血浆置换的同时应予甲泼尼龙冲击治疗[ 7～15 mg/（kg?d）（<1 g/d）×3 d]，之后予泼尼松（60 mg/d×4 w，每1～2 w减量1次），并予以CTX[<55岁者剂量为3 mg/（kg?d），>55岁者为2 mg/（kg?d），总量6～8 g]。对肾功能正常的抗肾小球基底膜病，治疗尚不明确,通常予相同治疗以防疾病进展。经治疗后血清抗GBM抗体可迅速转阴，肾功能可长期维持正常。 ■ 总结 抗肾小球基底膜病临床表现多样，病情进展迅速，预后差。对有肺出血和尿检异常或肾功能损害的患者，应尽量充分利用血清学及病理学方法，以利于早期诊断。治疗首选充分的血浆置换，可改善预后。
作者：北京大学第一医院 崔昭 赵明辉 苏州大学附属第一医院 徐德宇 来源：中国医学论坛报 日期：2010-12-20 |
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