代谢综合征与血管性痴呆

关键词：代谢综合征    高血压    糖尿病    血脂异常
　　【摘 要】 代谢综合征是一组以肥胖、高血压、糖尿病和血脂异常为主要表现的症侯群。胰岛素抵抗是代谢综合征发生的主要病理生理学基础。代谢综合征及其各个组成成分与血管性痴呆均有密切关系。文章简要回顾了代谢综合征导致血管性认知障碍的机制，概述了控制代谢综合征对预防和治疗血管性痴呆的意义。 
　　代谢综合征(MS)是以中心性肥胖、糖尿病或糖耐量减低、高血压、血脂异常为主要内涵，以胰岛素抵抗(IR)为共同病理生理基础，以多种代谢性疾病为临床特点的一组临床症候群。MS已成为新世纪影响人类健康和寿命的又一慢性流行性疾病。2005年，国际糖尿病联盟(IDF)公布了MS全球统一新定义^[1]，提出MS除涉及2型糖尿病(T2DM)、高血压、冠心病、肥胖等多个疾病外，还可能有其他疾病。血管性痴呆(VD)是由脑血管病危险因素、明显(如脑梗死和脑出血等)或不明显的脑血管病变(如白质疏松和慢性脑缺血等)导致的智能及认知功能障碍综合征。选择我国VD所占比例较高患病率仅次于阿尔茨海默病，一般在50～60岁发病。近年来发病年龄趋于中年化，男性多于女性。热忱构成MS的各种要素多数是已明确的卒中危险因素，同时也是VD的危险因素。现就MS与VD的关系、可能机制以及潜在干预价值作一综述。
MS的定义及诊断标准
　　MS是一组以肥胖、高血压、糖尿病和血脂异常为主要表现的症候群，包括胰岛素抵抗、高胰岛素血症、腹型肥胖、收缩压和(或)舒张压升高、脂质代谢异常、促凝血状态、血管异常、高尿酸血症和血液炎性标志物增高等。MS及其各组成成分均是脑血管病的独立危险因素，它们相互作用，更增高了脑血管病的风险。MS的中心环节是胰岛素抵抗(IR)和高胰岛素血症产生的代谢紊乱。IR和高胰岛素血症不仅会导致糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，而且还会引起血管收缩、高血压、肥胖、血液黏度增高等变化，因此又被称为“IR综合征”。
　　2005年，国际糖尿病联盟制定的MS诊断标准为：①中心型肥胖(中国人腰围男性≥90cm，女性≥80cm);②另加下列因素中的任意2项：血清三酰甘油(TG)>1.70mmol/L，或已接受针对此脂质异常的特殊治疗;高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)男性<1.03mmol/L，女性<129mmol/L，或已接受针对此脂质异常的特殊治疗;收缩压≥130mmHg或舒张压≥85mmHg，或此前已被诊断为高血压而接受治疗;空腹血糖≥5.6mmol/L，或已被诊断为2型糖尿病。如果空腹血糖≥5.6mmol/L，则强烈推荐行口服葡萄糖耐量试验，但该试验在诊断MS时并非必需。
MS的病因和发病机制
　　MS的发病机制至今尚未阐明，现代医学认为，MS的发生是遗传、环境、免疫、心理等多因素作用的结果，腹型肥胖、血脂紊乱和脂质的异位沉积，是导致IR的启动因素，其中脂毒性假说[2]、慢性炎症假说等已成为研究热点;而IR则被广泛认为是MS的中心环节，是滋生多种代谢相关疾病的“共同土壤”。美国心脏协会、心肺和血液研究所以及糖尿病协会发表的指南认为，MS的发病机制主要涉及IR、肥胖与脂肪组织代谢紊乱、其他相关的独立危险因素(如慢性炎症性疾病、血管功能异常等)三个方面。IR是发生MS的主要病理生理学基础，外周组织的胰岛素敏感性与代谢紊乱密切相关，胰岛素能抑制脂肪组织中的脂解作用，使血液中游离脂肪酸(FFA)水平升高，而升高的FFA可减少脂肪和肌肉对葡萄糖的摄取并同时促进肝糖输出，反过来又进一步加重IR，从而形成一系列恶性循环。在IR的发生过程中，代谢性核受体异常也起着重要作用。这是一组激素调节核受体超家族成员，主要包括过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、肝X受体(LXR)和法尼酯受体(FXR)，它们调控的靶基因与体内胰岛素敏感性、脂肪发生、胰岛素分泌以及血脂稳态调节等有着一定关系。在肥胖患者中，内脏脂肪对糖皮质激素和儿茶酚胺等脂解激素的敏感性增强，FFA释放增加。脂质代谢紊乱包括低高密度脂蛋白(HDL)血症和低密度脂蛋白(LDL)血症。LDL具有多种致动脉粥样硬化作用，包括降低受体介导的脂质清除、增强动脉壁的滞留作用以及对氧化作用的敏感性。其他炎症反应、氧化应激、内分泌异常、凝血功能异常可能都与MS的发生和发展有关。
MS与VD的关系
　　VD是与脑血管病相关的一组认知障碍，其病理生理学机制包括大血管病变、小血管病变、皮质下缺血性血管病变、无梗死的缺血性改变以及萎缩。VCI的危险因素包括血管性危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症和吸烟等)、脑血管病相关因素(梗死灶的部位与体积、脑白质病变等)和遗传因素等。近年来，随着对MS的深入研究，人们发现其与脑血管病和VD关系密切。MS的各个成分，如高血压和糖尿病均与认知障碍有关，MS作为整体也与认知功能下降相关。
MS导致VD的发病机制
　　IR：IR和高胰岛素血症是血糖、血脂和血管平滑肌细胞功能等系列代谢障碍的重要因素。近来研究证实，中枢神经系统内广泛存在胰岛素受体，脑神经细胞具有合成胰岛素的功能，胰岛素除了一般的生理作用外，还具有防治脑代谢及组织细胞损伤的作用，对缺血缺氧的脑组织具有保护作用，同时胰岛素在学习和记忆中也发挥着重要的作用。有资料表明脑血管病(AD)及VD在记忆减退之前就存在脑葡萄糖代谢障碍。IR可以促进脑动脉硬化的发展，增加脑卒中的危险性并与VD关系密切。
　　高血压：目前认为，高血压是所有VD最重要的危险因素。研究发现认知功能与入选时测定收缩压(SBP)、舒张压(DBP)负相关。血压每增加10mmHg，认知评分下降0.04～0.07标准记分单位。针对肾素-血管紧张素系统的降压治疗有助于认知功能的维持。长期高血压可引起脑内血管痉挛、脑组织缺血，乃至坏死、萎缩、白质疏松，因此可加速记忆力和其他认知功能下降。病期越长，发生认知功能低下、痴呆的危险越大，这一点大概为所有临床学及流行病学家所公认^[3]。
　　糖尿病：糖尿病会增高痴呆，特别是VD的风险。当伴有收缩期高血压或心脏病时，这种风险显著增高。糖尿病导致VD可用血管损害和非血管损害机制来解释。糖尿病对微血管和大血管的损害引起的心脑血管并发症是其作为VD危险因素的主要机制;同时，糖尿病患者本身长期高血糖会引起无氧代谢增加和酸中毒，从而加重缺氧脑组织的损伤，也可能是导致认知损害的一个机制。发现，高血糖可导致线粒体功能障碍，增加线粒体释放细胞色素C并进入细胞质，进一步激活凋亡相关蛋白胱冬酶，从而引起神经细胞凋亡。最近的资料表明，过量的糖皮质激素和炎性因子在糖尿病相关认知障碍中也起着一定的作用^[4]。
　　肥胖与脂代谢紊乱：近年来，中心型肥胖日益引起人们的关注，认为肥胖是MS的始动因素。肥胖(特别是中心性肥胖)与IR密切相关，而且大多数肥胖患者都存在IR。已证实，脂肪组织是一个能释放多种促动脉粥样硬化、改变凝血与纤溶系统活性的炎性介质的内分泌组织。LDL水平升高可增高卒中患者的痴呆风险，而HDL增高则对血管具有保护作用。HDL是一种作用广泛的生物大分子，可通过抗氧化、阻止细胞凋亡等多种途径发挥抗动脉粥样硬化作用，从而减轻脑动脉粥样硬化造成的认知功能减退^[4]。
　　动脉粥样硬化：MS可导致动脉血管壁炎症，出现动脉粥样硬化。动脉粥样硬化，特别是颈动脉粥样硬化能持续增高痴呆风险。一些研究表明，颈内动脉狭窄是VD的独立危险因素，即使MRI未发现梗死灶，重度颈内动脉狭窄也可导致VD。动脉粥样硬化使颅内外大小血管出现狭窄甚至闭塞，从而导致脑组织慢性缺血。慢性脑缺血可引起能量代谢障碍、葡萄糖利用减少、蛋白质合成异常、神经递质改变、胆碱受体缺失、脑白质损害和神经元脱失等，从而构成认知损害的病理生理学基础。正电子发射体层摄影和单光子发射计算机体层摄影发现，伴有动脉粥样硬化的痴呆患者存在脑血流量下降和局部脑组织低灌注^[5]。
MS对防治VD的意义
　　目前尚无肯定的治疗方法可以改善整个病程。现在临床应用较多的是钙离子拮抗剂尼莫地平，其不仅可减轻缺血半暗带区钙超载，还能扩张脑血管改善脑循环。胆碱酯酶抑制剂与兴奋性氨基酸受体拮抗剂(NMDA拈抗剂)也被认为是最有前景的治疗VD的药物。已有研究认为多奈哌齐治疗能改善轻、中度VD患者认知功能、整体功能和日常生活能力，对重度患者的治疗作用还有待进一步观察^[6]。研究表明脐血干细胞移植治疗血管性痴呆取得一定疗效^[7]。中西医及针灸治疗VD也有一定疗效^[8~11]。研究表明，行为干预治疗可提高VD患者的生活质量，改善预后^[12]。但总的来说还没有标准的治疗模式，还需要进一步研究有效的治疗方法。因此，加强对脑血管病以及VD的重要危险因素——MS的预防和控制显得尤为重要。
　　MS的非药物治疗：控制饮食、加强锻炼、减肥和减少饮酒是治疗MS的基础。这些措施有助于纠正R和脂质代谢紊乱，有效防止MS的发展。体重下降5％～10％，可使原有的心脑血管事件风险降低约30％。
　　控制血压：大量临床试验表明，降压药在改善VD方面有一定的效果。长期使用钙通道阻滞药、血管紧张素转换酶抑制药或血管紧张素受体阻滞药在改善认知功能方面优于利尿药和β2受体阻滞药。尼莫地平是一种常用钙通道阻滞药，欧洲老年期高血压试验证实，使用尼莫地平治疗2年可使所有类型的痴呆减少50％，继续随访3.9年发现，患者发生痴呆的风险下降55％^[13]。
　　强化降血糖治疗：有对2型糖尿病患者进行的研究表明，药物控制血糖可改善患者的学习能力。口服降糖药物治疗可降低认知功能减退的风险，且其作用在治疗5年后更为显著。二甲双胍是目前治疗2型糖尿病的一线药物，它可提高外周组织对葡萄糖的转运以及改善胰岛素敏感性。噻唑烷二酮类(TZD)能通过激活脂肪组织PPAR受体，降低非酯化脂肪酸、脂肪因子和PAl-1的分泌以及增加脂联素的释放，最终降低肝脏和肌肉中的IR，从而减轻促血栓和促炎症状态。这些药物可在一定程度上改善IR和MS。
　　调控血脂与降低体重：调脂药物包括他汀类药物和贝特类药物等。他汀类药物主要降低LDL-C，贝特类药物则主要降低TG。然而，他汀类药物无法使HDL-C水平达标，而烟酸和贝特类药物可能有一定的作用。使用降脂药与痴呆发病风险降低之间存在相关性，他汀类药物的多效性使之成为痴呆的潜在治疗药物。他汀类药物降低卒中和VD风险，一方面与其控制胆固醇产生的所谓的“胆固醇效应”有关，另一方面是因其具有独立于“胆固醇效应”的“多重作用”，包括改善内皮细胞功能、抑制血小板活性、减轻血液高凝状态和抑制炎症反应等。控制中心型肥胖也能改善糖尿病患者的认知功能，如注意力、思维速度等。减轻体质量首先要积极给予饮食、运动等生活方式的干预，必要时可使用减肥药物。加强对以上危险因素的控制，能在一定程度上改善VD。其他相关治疗方法还包括降低血浆纤维蛋白原水平、抗血小板聚集、支架置入或颈动脉内膜切除术改善颈动脉狭窄等。总之，目前对VCI还缺乏有效的治疗方法，对MS进行控制可能有助于预防和治疗VD。
结 语
　　MS的确切发病机制目前尚未完全阐明。MS由众多各自独立而又相互影响的危险因素构成。鉴于MS作为整体或各组成成分与VD的关系已得到部分研究的支持，但具体机制仍然需要更为深入的。
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