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河北省秦皇岛市卢龙县医院 王仁友摘 什么是钙离子通道拮抗剂？ 钙离子通道拮抗剂又称钙通道阻滞药(calcium channel Blocker，CCB)，是指具有选择性地拮抗钙离子通道的作用，阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子选择性通道进入细胞内，而减少细胞内Ca2+与肌钙蛋白的相互作用，使血管（主要是动脉血管）平滑肌舒张或心肌细胞收缩力减弱，从而产生降血压效应。目前临床所应用的钙拮抗剂主要选择性作用于L型钙通道（α1亚单位），根据药物分子结构及对组织的选择性不同，可分为双氢吡啶类（如硝苯地平等，动脉＞心脏）与非双氢吡啶类（苯基烷氨类，如维拉帕米，动脉≤心脏；苯二氮类，如地尔硫卓，动脉=心脏）两大类。二氢吡啶类主要作用是舒张外周和冠状动脉，不阻滞房室结，不治疗心律失常，其有力的血管扩张效果可使心率反射性增快。非二氢吡啶类有中度舒张外周动脉的作用，但它们直接阻滞房室结，减慢房室传导，有负性肌力和减慢心率，可治疗快速型心律失常，由于血管扩张效果可使心率反射性增快，因此大部分患者只是轻度减慢心率，大剂量使用时可出现I-III度传导阻滞。根据其药效学和药代动力学性质分为第一代（如硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓）、第二代（如IIa类硝苯地平缓释片、维拉帕米缓释片和地尔硫卓缓释片，IIb类如尼群地平等）和第三代制剂（氨氯地平及拉西地平）。 各类钙离子通道拮抗剂的降压特点有何区别？ 第一代钙拮抗剂均为短效制剂，其药物半衰期短、清除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现24h的有效覆盖，在清晨的血压和缺血高峰期患者不能得到保护，同时其生物利用度低、波动大，引起个体内和个体间的药物血浆浓度波动大，导致血压波动增大。由于快速的血管扩张和交感神经系统激活引起反射性心动过速、心悸和头痛，尤其以硝苯地平最为明显，其长期使用会增加心血管疾病的发病率和死亡率。 第二代钙拮抗剂的药代动力学特性有所改善或血管选择性有所提高，Ⅱa类为第一代钙拮抗剂缓释或控释剂型，与第一代钙拮抗剂相比，其血药浓度达峰时间延长，起效较慢，血管扩张所致的副作用减少减轻，同时药物半衰期延长，持续的时间延长，因而血压波动减小。Ⅱｂ类钙拮抗剂是通过在二氢吡啶环的基础上进行分子学改造，提高了药物对血管的选择性，对心脏的负性变力性、负性变时性和负性传导作用减弱，药代动力学也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血浆浓度波动较大。 迄今为止仅有二氢吡啶类被鉴定划分为第三代制剂，其主导药物是氨氯地平，是通过对二氢吡啶环的进一步分子学改造，使其与血管平滑肌钙通道有高度特异性的亲和力，因而降压作用起始缓慢，持续时间延长，其血浆半衰期在所有降压药物中最长（达35～50h），并且生物利用度高(64%)，稳态后谷峰血浆浓度波动小，是目前我们临床上持久平稳降低血压的理想选择。大量的循证医学证据表明，氨氯地平具有较强的心血管保护作用，长期使用可改善预后，同时也是钙拮抗剂药物中唯一被证实可用于收缩性心力衰竭的安全药物。 如何在降压治疗中合理应用钙离子通道拮抗剂？ 从预防高血压相关的脑卒中并防治冠心病的角度看，最佳的抗高血压治疗应达到：①昼夜一致的控制血压，并降低血压负荷值；②减少血压变异性，具有平稳的抗高血压作用；③防止与心血管事件高危因素相相关的晨起后血压突然增高；④无反射性交感神经系统激活；⑤1次／日给药，增加患者服药的依从性。目前，诸如氨氯地平、非洛地平、拉西地平及硝苯地平控释片等长效制剂钙离子通道拮抗剂，已达到或接近这些目标。但是，有研究报道表明，短效钙离子通道拮抗剂如硝苯地平，会增加冠心病患者的总死亡率，并且与剂量有关，因而当前已不建议用于抗高血压治疗，亦不主张舌下含服。一些大规模研究表明，钙离子通道拮抗剂的抗高血压疗效显著，单剂比较，略强于ACEI、利尿剂、β受体阻滞剂等，尤其是在低肾素性高血压中，治疗效果较其他抗高血压药更佳。与ACEI、利尿药、β受体阻滞药甚至α受体阻滞剂联用，可增强抗高血压效果。服用短效钙离子通道拮抗剂者提倡改用长效制剂，已用长效制剂者可继续应用。此外，有报道认为，清晨6时给予长效制剂对24小时平均动脉压的抗高血压效果要好于早餐后或晚餐后，使清晨血压下降幅度增大，消除了清晨血压波动高峰。 什么是利尿剂？ 利尿剂，顾名思义，是一类具有利尿作用的药物。此类药物直接作用于肾单位，影响肾小球滤过，特别是肾小管、集合管的重吸收和再分泌，最终产生促进水和电解质从体内排出、增加尿量、消除水肿的作用；其降压机制包括两个方面：一是通过其利尿和排钠作用，减少血容量，使心排出量降低而降压；另一个更重要的机制是通过使血管平滑肌钠离子含量降低，减弱小动脉平滑肌对加压物质的反应，从而使血管扩张而降压。根据利尿剂的作用强度可分为：强效利尿剂、中效利尿剂、弱效利尿剂。强效利尿剂的代表是呋塞米，中效利尿剂的代表是氢氯噻嗪和氯噻酮，常用的弱效利尿剂有螺内酯、氨苯蝶呤、阿米洛利、吲达帕胺等。根据作用部位及作用机制大致可分为： 1．髓袢利尿剂（如呋塞米、托拉塞米及布美他尼等） 2．作用于远曲小管近端的利尿剂（如氢氯噻嗪、氯噻酮及吲达帕胺） 3．保钾利尿剂（如螺内酯、氨苯蝶呤及阿米洛利） 4，碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺） 5．嘌呤类（如氨茶碱） 在各种利尿剂中，由于噻嗪类药物(主要是氢氯噻嗪)疗效确切，价格低廉，其作为基础降压药治疗轻度高血压已有30年的历史，特别适用于轻、中度高血压患者以及老年人单纯收缩期高血压、肥胖及高血压合并心力衰竭的患者。 噻嗪类利尿剂的降压作用机制？ 噻嗪类药物包括：氢氯噻嗪、氯噻酮及吲达帕胺，其利尿作用相似，口服后吸收迅速，2小时起效，4小时达峰，作用时间可维持6～12小时，利尿作用温和。噻嗪类利尿剂主要作用髓袢升支粗段的皮质部和远曲小管始端，影响Na+-Cl-共同转运系统，抑制Na+-Cl-和水的重吸收，促进NaCl的排泄而产生中等强度的利尿作用，进而使得体内水钠总量减少，使细胞外液和血浆容量减少，心排出量随之减少，血压下降。这些作用持续约数周后，血浆容量和心排出量逐渐恢复至治疗前状态，而此后其持续降压作用主要与小动脉扩张、总外周阻力降低有关。 其扩张血管的机制为：①利尿排钠使血管平滑肌细胞内Na+浓度减少，降低了血管平滑肌对儿茶酚胺、血管紧张素的反应性；②血管平滑肌细胞内Na+减少，Na+-Ca2+交换减少，使细胞内Ca2+减少，血管收缩性降低，此外，也可能与局部释放前列腺素或其他血管扩张物质有关。 如何在降压治疗中合理应用噻嗪类利尿剂？ 噻嗪类利尿剂中以氢氯噻嗪最常用，其作用温和而确切，也可增强其他降压药的作用，故常与其他药合用。研究证明，小剂量的氢氯噻嗪(12.5～25mg/d)不但有很好的降压作用，副作用也很轻微，尤其适用于轻、中度高血压及充血性心衰的治疗。但是，由于氢氯噻嗪等药物抑制髓袢后Na+-Cl-和水的重吸收，导致转运到远曲小管Na+增加，并与钾交换增加，而促进，钾的分泌和排泄，故长期应用易致低钠、低氯、低钾血症及碱中毒。同时，由于噻嗪类利尿剂可致糖耐量降低或糖尿病（抑制胰岛素的释放及葡萄糖的利用），高尿酸血症（在近曲小管与尿酸竞争载体，干扰尿酸分泌），血脂代谢紊乱，肾功能不全恶化（血肌酐>290umol/L慎用）等，因而，在临床上合并有耐量降低或糖尿病，伴高尿酸血症或有痛风，肾功能不全血肌酐大于290umol/L的患者，不宜应用氢氯噻嗪。 吲达帕胺是一种与噻嗪类利尿剂作用机制类似的药物，但兼有直接血管扩张作用。其通过轻微的利尿和血管扩张作用而起到降压的作用，利尿作用较氢氯噻嗪强10倍。同时各项研究表明，吲达帕胺降压持久平稳，降压疗效可达24小时。与氢氯噻嗪相比，吲达帕胺的不良反应少，排钾作用弱，对糖耐量和血脂无影响。 什么是β肾上腺素能受体阻滞剂？ β肾上腺素能受体阻滞剂用于治疗高血压病已近五十年，其通过与细胞膜上β肾上腺素能受体的某些亚型（β1、β2、β3）竞争性结合，可逆性阻断多个器官中β肾上腺能受体激活产生的作用，对机体代谢产生相应的生物学效应。例如，在心脏上，β肾上腺素能受体阻滞剂主要与β1受体结合，表现为负性频率、负性肌力和负性传导作用；在肾脏上，与β2受体结合抑制肾素的释放；在肝脏上，与β2受体结合增加糖原的分解；在胰腺上，与β2受体结合抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌；在骨骼肌上与β2受体结合，表现为收缩血管，抑制葡萄糖的分解及K+的摄取，减弱骨骼肌的收缩力；在支气管与β2受体结合导致气管痉挛。根据该药物对不同受体的选择性可分为3种类型：非选择性β阻滞剂（β1、β2），包括：普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、索他洛尔；选择性β阻滞剂（β1），包括：醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔；兼有α1阻滞作用的β阻滞剂（α+β），包括拉贝洛尔、卡维地洛、阿罗洛尔。 β肾上腺素能受体阻滞剂的降压机制？ 目前认为，β肾上腺素能受体阻滞剂主要是通过阻滞β1受体发挥降压作用，β1受体主要存在于心脏、肾脏，由去甲基肾上腺素和肾上腺素所激动，表现出心肌收缩力加强、心率加快、血管收缩肾素分泌增加等，对β受体的阻断主要通过降低心输出量影响血压，同时通过阻断肾小球致密斑的β1受体，抑制肾素释放，从而发挥对肾素-血紧张素系统的抑制作用。而β2受体主要存在于肝脏、胰腺、骨骼肌血管平滑肌、支气管平滑肌细胞上，主要分别介导分解和合成糖原、分泌胰岛素、扩张骨骼肌血管和支气管，阻滞β2受体可引起血糖升高，增加外周血管阻力及支气管哮喘等，因而临床上推荐尽量选择β1高选择性的β阻滞剂（美托洛尔对β受体的选择性约为对β2受体选择性的75倍，比索洛尔约为120倍）。此外，尽管兼有α1阻滞作用的β阻滞剂（如卡维地洛等）对β受体的阻断作用非选择性，但由于药物对α1受体的阻断作用，在很大程度上抵消了药物对β2受体阻断带来的血管外周阻力增高、支气管收缩等不良反应，因此不仅具有良好的降血压作用，而且不良反应的发生率低，且心脏保护作用也在临床研究中得到充分证实。 为什么β肾上腺素能受体阻滞剂是高血压合并冠心病患者的首选用药？ β肾上腺素能受体阻滞剂既是抗高血压药物，又是抗心绞痛药物，其通过阻断心肌细胞β1受体的激动，具有减慢心率，降低心肌耗氧，扩张冠状动脉，增加心肌供血等多种心脏保护作用。因此，在高血压合并冠心病的治疗过程中尤为重要。当高血压病患者合并劳力型心绞痛或多数不稳定性心绞痛时，如无使用β受体阻滞剂的禁忌证，均应选用β受体阻滞剂。合理充分使用β受体阻滞剂可降低不稳定性心绞痛患者恶化为急性心肌梗死及梗死后患者再梗死和猝死的危险，降低总死亡率，急性心肌梗死早期应用，还可缩小梗死范围。这一作用在糖尿病合并心肌梗死的患者比无糖尿病的心肌梗死患者更显著。因此心肌梗死后，包括糖尿病患者心肌梗死后如仍有高血压，在药物选择上应首先考虑β受体阻滞剂。 如何在降压治疗中合理应用β肾上腺素能受体阻滞剂？ β肾上腺素能受体阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用、通过抑制过度的神经激素和肾素-血紧张素系统的激活而发挥全面心血管保护作用，包括改善心肌重构、减少心律失常、提高心室颤动阈值、抗慢性心力衰竭及预防猝死等，因此，在临床上使用β阻滞剂治疗冠心病、心肌梗塞、心力衰竭及快速型心律失常等亦具有坚实的理论基础和I类适应证。对于单纯高血压患者、糖耐量异常和特殊人群如运动员，初始治疗时不首选β受体阻滞剂。β受体阻滞剂对血糖代谢有不利影响，包括胰岛素敏感性降低，还可能诱发低血糖症状，但这些问题通常容易处理，并不是β受体阻滞剂的绝对禁忌。而且，在特殊情况的降压治疗中，如可疑或确诊主动脉夹层患者的降压治疗时，应首选β受体阻滞剂降低动脉收压、减慢心率。单一降压药物疗效不佳者需联合用药，推荐与β阻滞剂联合的药物包括：钙拮抗剂、利尿剂和α受体阻断剂。 为什么β肾上腺素能受体阻滞剂不能突然停药？如果需要停用应如何进行？ 长期应用β肾上腺素能受体阻滞剂治疗会使组织中β受体的表达上调，药物特异性与β1受体结合，不会引起血压上升，如果β受体阻滞剂治疗突然中断，由于大量β1受体可被应用促进心脏和血管收缩，形成血压反弹，出现包括头痛、心动过速、焦虑等多种不适症状。此外，患有缺血性心脏病的患者可因为β受体阻滞剂的突然中断而诱发不稳定性心绞痛。而对β受体阻滞剂之间药物种类调整不会引起血压反弹。当我们要停用β受体阻滞剂时，可每3天减少50%的剂量，直至逐渐停药，而不能突然停药。 什么是ACEI类药物？ 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶(ACE)，抑制血管紧张素I转换为血管紧张张素Ⅱ，并且减少缓激肽的灭活，而产生降压效应的。根据其与ACE分子表面锌原子相结合的活性基团而分成巯基类（如卡托普利）、羧基类（如贝那普利、依那普利、雷米普利及培哚普利等）和膦酸基类（如福辛普利）等三类。在所有的ACEI中，羧基ACEI的组织亲和力较高，而巯基和膦酸基ACEI的组织织亲和力较低。各种ACEI对组织激肽释放酶-激肽系统(KKS)亲和力的排序与对组织肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)的亲和力完全相同，盐酸贝那普利=喹那普利>雷米普利>培哚普利>福辛普利>卡托普利，试验结果表明，ACEI与组织ACE亲和力越高，对组织ACE的阻断越完全，疗效越好。 ACEI类药物的降压机制是什么？ 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)在高血压发生、发展中起重要作用，其中血管紧张素Ⅱ是主要的效应肽。ACEI抑制血管紧张素I转换为血管紧张素Ⅱ，不灭活缓激肽，产生降压效应。ACEI同时作用于RAS和激肽释放酶-激肽系统(KKS)，发挥双系统保护作用。ACEI降压机制如下：①抑制循环和组织中的RAS；②减少醛固酮分泌，从而促进钠排泄或至少减轻血压降低时的反应性肾钠潴留；③增加l1β羟类固醇脱氢酶-2的活性，从而防止非选择性盐皮质激素受体与氢化可的松结合而增加肾钠排泄；④抑制血管扩张后的交感神经系统激活；⑤抑制内源性内皮素的分泌；⑥增加缓激肽和Ang-(l～7)，改善内皮功能失调；⑦增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素(前列环素和前列腺素E)的释放。 为什么ACEI类药物可减轻患者的肾功能损害，临床用药时应注意些什么？ 目前公认，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 可减缓高血压病或糖尿病患者肾功能减退的速率，并能有效延缓l或2型糖尿病患者，特别是伴有蛋白尿患者肾脏病变的进程，临床上ACEI是此类患者的首选药物。ACEI类药物保护肾脏的机制包括：①扩张肾动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量，促进钠和水的排泄；②血管紧张素II能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大分子物质通透性，导致蛋白滤过增多，ACEI减少血管紧张素II的生成，因而减少了此效应；同时，由于肾小球出球小动脉上血管紧张素II受体的分布密度大于入球小动脉，ACEI类药物扩张肾小球出球小动脉的作用超过扩张入球小动脉的作用，有效降低系统内高血压，减少了蛋白的滤过。当在肾小球滤过率保持不变或者轻度下降时，ACEI类药物能够预防高血压病或糖尿病患者的微量白蛋白尿进展成为大量蛋白尿，从而延缓肾功能损害。但是，由于ACEI类药物以扩张肾小球出球小动脉为主，可以导致肾小球的滤过压降低，因而在用药最初2个月可升高血尿素氮或肌酐水平，升幅<30%为预期反应，可继续治疗；肌酐上升过高（升幅>25%-50%）为异常反应，提示肾缺血，应停药，寻找缺血病因并设法排除，待肌酐正常后再用。肾功能异常患者使用ACEI类药物，应选择经肝肾双通道排泄的药物（如福辛普利钠、贝那普利）。肌酐>265/umol/L(3mg/dl)的患者宜慎用ACEI类药物。血钾>6.0mmol/L或者血肌酐>50%或高于265umol/L(3mg/dl)时应停用ACEI类药物。轻度肾功能不全(肌酐<265/umol/L)、轻度高钾血症(≤6.0mmol/L)不是ACEI类药物治疗的禁忌证，但应注意监测肾功能。 如何在降压治疗中合理应用ACEI类药物？ 大量循证医学证据充分证明ACEI不但使血管扩张而降压，还能保护心脑肾等靶器官，是适用于全部六种强适应证（心力衰竭、心肌梗死后、高危冠心病、糖尿病、慢性肾病和预防脑卒中再发）的唯一的降压药物。并且，长期应用ACEI治疗无症状的左室收缩功能受损的患者，可以降低患者的病残率和死亡率，并能延缓症状的出现，减少住院。对于心室收缩功能保留的心力衰竭症状的患者，ACEI可减轻心室肥厚、改善心室顺应性，同时有利于调节、逆转心力衰竭过程中神经内分泌活性的过度激活。但是，由于ACEI的扩张血管效应可增加瓣膜狭窄的心力衰竭患者的低血压及晕厥的发生率，因而宜慎用。 ACEI常与钙离子通道拮抗剂及利尿剂等降压药物联用治疗高血压。ACEI与钙离子通道拮抗剂联用时，不但具有高效的协同降压作用，还能显著减少患者的心脑血管不良事件的发生率。并且，ACEI可以通过阻断RAS系统而降低交感活性，抑制CCB降压所引起的反射性交感神经活动亢进和RAS系统的兴奋。同时，ACEI还可减轻硝苯地平心率反应和踝部水肿的副作用，而且两者联用还可减少ACEI药物咳嗽的发生率。ACEI与噻嗪类利尿剂联用时，除增强降压效果外，还可减少利尿剂引起的高肾素血症以及对血尿酸及血糖的不良影响，同时排钾利尿剂则可拮抗ACEI的高钾倾向。在治疗慢性心力衰竭时，ACEI和β受体阻滞剂有协同作用。但是，在关于ACEI能否合用ARB治疗心力衰竭的问题上，目前仍存在争论。此外，目前研究发现，当ACEI、ARB与醛固酮拮抗剂三药合用时，会进一步增加肾功能异常和高钾血症的危险，故不推荐合用。 常用的ARB类降压药物有哪些？ 20世纪70年代起血管紧张素转化酶抑制剂的疗效激励人们开发其他能抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作用的药物，设想血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可作为ACEI的替换药物。自1994年第一个血管紧张素受体拮抗剂(ARB)氯沙坦上市后，迄今至少有l0余种ARB应用于临床。已知AngⅡ受体有4种亚型，即AT1、AT2、AT3和AT4。ARB按其作用受体亚型可分为：①选择性AT1受体拮抗剂(AT1RA)；②选择性AT2受体拮抗剂(AT2RA)；③AT1AT2双重（平衡型）受体拮抗剂。ARB目前只有AT1RA进入临床应用。AT1RA可分为3大类：①二苯四咪唑类AT1RA，包括氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦；②非二苯四咪唑类AT1RA，包括爱普沙坦、替米沙坦；③非杂环类AT1RA，包括缬沙坦。 ARB类药物的降压机制？ ARB通过与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)竞争性结合AT1受体，阻断AngⅡ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用。其降压机制包括：①与AngⅡ竞争受体直接抑制AngⅡ所致的缩血管反应；②通过拮抗AngⅡ的血管交感兴奋作用，抑制中枢或外周交感神经系统；③直接抑制AngⅡ产生的肾小管钠重吸收；④减少AngⅡ引起的醛固酮释放，间接抑制钠重吸收；⑤降低脑内RAS活性，增加压力感受器敏感性；⑥抑制血管平滑肌的增生和肥大，具抗增殖作用。 单药控制血压不佳时，降压药物联合应用有哪些优点？ 当单药降压治疗不能很好地控制血压时，联合用药明显优于增加单药剂量。联合用药时药物搭配应具有协同作用，应为两种不同降压机制药物联用，最好能相互抵消或减少两药单用的副作用。选择药物时还应注意是否有利于改善靶器官损害、心血管病、肾脏病或糖尿病，有无对某种疾病的禁忌。当需要添加另一种类药物进行联合治疗，从小剂量开始，逐渐增至常规剂量，以降低单药高剂量所致剂量相关性不良反应。 联合冷用药的优势在于：1．增加疗效，有效控制血压；2．降低单药降压时的不良反应；3．协调保护靶器官；4．单片复方制剂（如氢氯噻嗪+氯沙坦“海捷亚”、氢氯噻嗪+代文“复代文”、 氢氯噻嗪+厄贝沙坦“安博诺”） 可简化治疗，提高患者依从性。目前临床指南推荐的联合治疗组合包括：ACEI/ARB+利尿剂、ACEI/ARB+CCB、CCB +利尿剂或β受体阻滞剂。 |
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