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每个成人体内约有500~1000种不同种类的细菌，可繁殖出的个体细胞约100万亿个，约为人体全部体细胞的10倍。普林斯顿大学的生物学家邦妮?巴斯勒(BonnieBassler)曾经举过一个例子：某种意义上，当我们看到一个行走在大街上的人时，看到的90%是细菌。这些细菌中绝大多数与人类是共生关系，在维持胃肠道功能健康方面有举足轻重的作用，所以有人把它们称为“被遗忘的器官”。 目前越来越多的研究者认识到肠道微生态失衡与肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、结肠癌等多种消化系统疾病以及过敏、肥胖、糖尿病等全身性疾病有关，患者的肠道微生态与健康人群相比存在差异。基于此，人们开始意识到一种可起到关键治疗作用的古老的治疗方法――粪菌移植(FMT)。 临床病例 一般情况 患者男性，22岁。主因“反复口腔溃疡10年，腹痛50余天、发热1个月余”于2013年11月9日入院。 患者于10年前反复出现口腔溃疡，未予诊治。2013年9月出现腹痛，以脐周为著，持续约10余小时后自行缓解，无腹胀、腹泻，无发热、寒战等症状。外院行上腹部CT正常。 3天后患者腹痛症状再次发作，伴发热，体温最高为38.8℃，以午后至夜间明显，可自行降至正常。行下腹部CT示：末段回肠壁增厚，伴周围系膜淋巴结增大。结肠镜检查提示：回盲部见巨大溃疡灶累及1/2肠壁，表面可见散在新生血管覆有白苔，活检质脆、易出血，瓣口狭窄未能进入回肠末端，余未见异常。肠镜病理示：回盲部黏膜慢性炎伴渗出、坏死，间质大量淋巴细胞、浆细胞浸润。口服美沙拉嗪(4片，qid)，症状缓解。 现病史 10月患者再次出现口腔溃疡、腹痛、发热等症状，入住我院查超敏C反应蛋白(hs-CRP)：32.3mg/L，血沉(ESR)：66mm/h，血清T细胞斑点试验(T-spot)：阴性，胸片检查正常。 结肠镜检查示，回肠末端10cm至回盲瓣口可见巨大黏膜凹陷，覆黄白苔，黏膜充血，病变致回盲部变形，瓣口开放(图1)。肠镜病理示(回盲部、回肠)黏膜慢性炎急性活动伴溃疡形成。 患者诊断为“克罗恩病”，给予布地奈德治疗，并辅助给予调节肠道菌群等对症支持治疗，但症状仍间断出现。今遂以“克罗恩病”收入院。 入院后情况 症状：间断脐周及左侧腹疼痛，伴恶心、呕吐。间断发热，体温38.5℃左右，可自行降至正常。便秘，大便约3~4天1次。化验ESR：53mm/h，CRP：64.6mg/L，艰难梭菌：阳性。克罗恩病疾病活动指数(CDAI)评分：263。 治疗：口服甲硝唑(0.5g，tid，连服7天)，复查艰难梭菌仍为阳性。于2013年11月19日行FMT治疗(图2)，供体为其健康表兄弟。 术后随访：术后3小时解大便，6小时再次解大便，无腹痛。术后第1天体温最高为38.2℃，之后几天无发热。 术后1周复查ESR：33mm/h，CRP：30.6mg/L，艰难梭菌：阴性，CDAI评分：139.6。 粪菌移植技术 供体筛选 目前，粪菌移植供体多为配偶、亲属或健康志愿者。供体筛选时须排除如下情况：①近3个月内曾使用抗生素;②曾使用免疫抑制剂或化疗药物;③既往有肝炎、结核或其他传染性疾病;④过度肥胖;⑤患有IBD、IBS、慢性腹泻或便秘;⑥患有胃肠道肿瘤或息肉;⑦使用毒品类或精麻药物;⑧不正当的性生活;⑨近期有疫区旅游史。 此外，对供者还须行的相关检查包括：血液检测[血常规检测、肝炎相关检测、人类免疫缺陷病毒(HIV)及梅毒检测、基本肝肾功能检测等]、粪便检测(大便常规检测、肠道菌群分析、艰难梭菌检测等)。 粪菌准备 FMT的材料准备主要分为三个步骤，即稀释、混匀和过滤。目前所报告的材料准备过程存在很大差异。生理盐水是最常用的稀释溶液，其次为水和牛奶。有研究发现，增大粪便的重量和粪菌滤液的体积可提高疾病的缓解率，但这一趋势并不显著，如接受粪菌滤液>500ml的患者疾病缓解率为97%，而<200ml者为80%。 按照阿姆斯特丹操作流程，新鲜粪便(200g~300g，溶解于500ml无菌生理盐水中)最好在6小时内移植给患者。 近来有报告表明，冰冻的粪便样本与新鲜粪便样本治疗艰难梭菌感染(CDI)患者的结果差异不大。这一现象表明，通过建立捐赠者粪便样本库，从而扩大粪菌移植治疗在临床上的应用这一方案是可行的。 治疗途径 FMT的治疗途径包括鼻胃管、鼻空肠营养管、上消化道内镜、结肠镜以及保留灌肠等。一项系统综述报道，通过上消化道内镜、鼻胃管、鼻十二指肠管治疗，CDI患者的缓解率为76%~79%，而通过结肠镜治疗的平均缓解率为91%。 然而近来的一项随机对照研究却表明，将粪菌滤液输注至十二指肠，与经结肠镜治疗CDI患者的疗效无明显差异。我们的经验发现，输注粪菌滤液至十二指肠治疗IBD合并CDI是有效的。 适应证 FMT治疗被报告最多的适应证为CDI，包括难治性、复发性以及重度CDI患者。系统综述报告，FMT治疗复发性CDI患者的缓解率可达90%左右。 其他适应证还包括：IBD、IBD合并CDI、IBS、不明原因腹痛、腹泻、便秘以及非胃肠道疾病，如代谢综合征(肥胖、2型糖尿病)、慢性疲劳综合征、心血管疾病、自身免疫性疾病(多发性硬化、特发性血小板减少性紫癜)、神经系统疾病、自闭症等。其综合临床缓解率可达85%以上，多数患者于治疗1~4天内开始起效。 但目前多数文献的随访时间小于1个月，因此，包含有长期随访的大规模前瞻性临床研究仍须进一步开展。 注意事项 FMT作为一种古老的治疗手段，最早在4世纪的中国被记载，但作为主流治疗是在1958年被报告。就目前观察，短期不良反应可能有：移植治疗当天出现轻度腹泻、嗳气、腹胀、恶心等，少数患者出现腹痛、便秘、呕吐、头痛、发热、皮疹、结肠炎等。但通常这些不良反应比较短暂，长期随访暂未发现不良反应。然而足够的长期随访数据仍然缺乏，因此仍须进一步的研究证实。 粪菌移植临床应用回顾和展望 粪菌移植应用的历史 FMT的定义是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，以实现对肠道内外疾病的诊疗。 FMT起源于1700多年前的中国，据我国第一部急诊医学手册《肘后备急方》记载，早在东晋时期，著名中医葛洪就已开始使用粪便悬液治疗食物中毒和严重腹泻。书中描述“饮粪汁一升，即活”，可见其具有“起死回生”之奇效。 明朝医学家李时珍在《本草纲目》中记载了使用新鲜粪便悬液、发酵粪便溶液、干粪或婴儿粪便可有效治疗腹痛、腹泻、呕吐、便秘等腹部疾病。古时的医生将含人粪汁的药方命名“黄龙汤”。 粪菌移植临床应用进展 近代有关FMT的报告首次发表于1958年，对4例难治性CDI的患者进行FMT后，治愈率为100%。1989年，班内特(Bennet)等首次报告了利用FMT治疗IBD患者，在移植后长达11年的时间里患者疾病一直处于缓解期(未使用其他的药物)。 研究指出，IBD患者使用免疫抑制剂后出现的慢性反复腹泻实为CDI感染，经FMT治疗后可得到有效控制。对于因使用抗生素或是由结肠感染引起肠道菌群变化的溃疡性结肠炎(UC)患者，FMT可能是一种更好的治疗方法。荷兰阿姆斯特丹大学埃尔斯?万(Els van)博士的团队于2013年初在《新英格兰医学杂志》发表了第一篇用FMT治疗CDI的随机对照研究，探讨了艰难梭菌反复感染的患者经供体粪便十二指肠输注治疗后的良好效果，此感染治愈效果较抗生素相比高3倍。 除将FMT应用于治疗消化道疾病以外，另有研究显示将健康瘦人的粪便移植给代谢综合征患者，可增强患者的胰岛素敏感度。与此同时，FMT还被成功用于治疗其他几种非消化道疾病，如帕金森病、自闭症、多发性硬化等。 粪菌移植面临的挑战 截至目前全世界已有近900例CDI、IBD等患者接受了FMT治疗，其中最小年龄16个月，最大年龄95岁，整体疗效显著。系统综述表明FMT对IBD的治疗有效率接近80%。 2013年在美国国立卫生研究院(NIH)和美国食品与药物管理局(FDA)召开的研讨会上，首次将FMT纳入政府管理行列，也是FDA第一次将粪便作为药物对待。若美国医生要开展这一治疗手段，须按照新药研究程序向FDA提供详细的操作步骤。2013年初，FMT被写入临床指南，用于治疗复发性CDI。 然而目前临床应用中仍有大量问题尚未解决，如多为个案报告、缺乏前瞻性研究。供体的选择、移植最佳剂量及途径、粪菌的制备等缺乏临床研究及统一规范。 FMT是介于组织器官移植和益生菌疗法之间的方法，其风险仍未知，出台相应的管理法规非常困难。相信通过目前已开展或拟开展的前瞻性随机对照临床研究，我们将更加清楚地认识到不同移植途径、移植剂量的FMT在治疗消化道及消化道以外全身疾病时的疗效及安全性，可为临床实践中制定FMT的决策提供循证医学证据。 |
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