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1 经拉米夫定治疗如HBeAg仍阳性的患者停药后复发率高，如HBeAg阴转或HBeAg血清转换则有较高的持续应答率。 复发患者的处理是临床不可回避的问题，应在停药后对患者进行密切随访，对复发患者建议及早进行再治疗。 拉米夫定治疗有效的患者复发后再次治疗仍然有效。 因此，对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法。 长期应用拉米夫定，一般疗程超过6个月以上开始产生病毒变异，并可以产生耐药性。 病毒的变异率随疗程的延长而提高。这种变异的病毒对拉米夫定会产生一定的耐药性，但据国内外研究，此时仍可以应用拉米夫定，其对野生型病毒株仍有抑制作用。 目前国外已经研制出更新一代的核苷类药物阿德福韦等，可以用于使用拉米夫定后产生变异病毒的治疗。
3 拉米夫定停药标准是什么？
拉米夫定长期治疗后，可使HBV多聚酶基因发生多位点变异，出现耐药性，突然停药后，病毒的变异株和剩余的野生株可能重新活跃，加速复制，所以部分患者会出现停药后的“反跳” 现象，HBV-DNA、HBeAg重新转阳，转氨酶升高，个别患者甚至会出现黄疸和肝功能失代偿，病情加重，因而服用拉米夫定者不宜突然停药。
停服拉米夫定确实很有讲究，也确实不能随意停用。专家们对停用拉米夫定是这样认识的： （1）拉米夫定用药周期较长，至少在18个月以上。 （2）慢性乙肝患者服用拉米夫定1年后，HBeAg转为抗-HBe、HBV-DNA转阴，肝功能正常，症状已消失，还要坚持服用半年，如无变化才考虑停药。 （3）慢性乙肝病人在治疗前HBeAg为阴性，但是，HBV-DNA为阳性，拉米夫定必须服用2年，HBV DNA转阴后可考虑停药。 （4）慢性乙肝病人在服用拉米夫定治疗过程中，如果转氨酶（ALT）明显升高，达到500单位以上，甚至发现黄疸，此时不可轻易停药，应当联合其它抗病毒药。同时联用大剂量胸腺肽和保肝药、对症治疗，直到病情稳定半年后才考虑停药。 （5）服用拉米夫定治疗6个月，转氨酶（ALT）升高<500单位，HBV DNA水平较治疗前高，并持续不降，可考虑停药，或改用其他抗乙肝病毒药（如博尔泰力）治疗。 （6）治疗过程中如果发现乙肝病毒YMDD变异，转氨酶（ALT）轻度升高，此时一边观察，一边继续服药，不必急于停药，病人仍可受益。
（1） 长期、规范 大家都知道乙肝病毒很难被彻底消灭。无论是干扰素还是核苷酸类似物都只能抑制乙肝病毒的复制，短期治疗（≤1年）停药后，患者的HBV DNA水平都会出现大幅度反弹，这就证明了乙肝治疗需要“长治”才能“久安”；在做到长期治疗的同时，规范用药也不容忽视。不遵从医嘱、擅自停药或换药很可能会造成病情恶化，最终造成疗效不佳，甚至耐药，导致疾病进展。因此，大家在治疗期间一定要做到长期用药、规范用药。 （2） 费用 由于抗病毒治疗是一个长期过程，因此治疗的费用也是我们在选择药物时要考虑的重要因素。俗话说：“不买贵的，只选对的。”不一定贵药就是最好的药或最适合的药。目前国内批准上市的4种口服抗病毒药物拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦都可以有效抑制乙肝病毒复制，但价格上相差较大。这四个药物的月花费是：拉米夫定（贺普丁）430元左右，阿德福韦酯（贺维力）590元左右，替比夫定（素比伏）750元左右，恩替卡韦（博路定）1200元左右。我国慢性乙肝患者月收入在3000元以下的有70%以上，因此选择自己能承担的药物坚持长期治疗依然是乙肝患者首要考虑因素。乙肝治疗不能速战速决，如果在治疗初期选择价格昂贵的药物，而在治疗中期却由于经济负担过重而自行停药或换药，则会带来严重的后果——治疗失败从而使疾病进展。所以，慢性乙肝患者应该选择物美价廉的抗病毒药物，既保证疗效，又能在经济上负担得起长期抗病毒治疗。 （3） 疗效 判断抗病毒治疗的疗效要看它是否能够减少肝硬化和肝癌的发生，目前的4种口服抗病毒药物在抑制乙肝病毒复制和e抗原转阴上的效果都不错，但只有拉米夫定有超过10年的延缓疾病进展、减少肝硬化使肝癌发生的临床数据。研究显示拉米夫定抗病毒治疗3年能够使肝硬化的发生率降低55%，肝癌的发生率降低51%；拉米夫定10年随访数据证实：75%的肝纤维化患者达到了组织学改善，其中18.8%患者的肝纤维化被完全逆转。可见，只有长期治疗疗效好的药物才能使患者最大程度的获益。患者在选择抗病毒药物时更需关注长期的治疗效果。 （4）副作用 因应用核苷（酸）类似物的乙型肝炎患者须接受长期治疗，甚至终身治疗。该类药物引起的不良反应亦受到广泛关注。动物实验中的致实体瘤的风险困扰着医生和患者。而应用核苷（酸）类似物引起的不良反应的文献报道如肌病、肾毒性、周围神经病、乳酸酸中毒等更是关注的焦点。这些由药物引起的副作用一旦出现却没有及时采取措施，很有可能危及生命。因此，高度重视口服抗病毒药物的安全性，定期检测CK等指标，对坚持长期治疗起着积极的作用。比较4种口服抗病毒药物，其中拉米夫定已上市十年，是用于治疗慢乙肝的口服抗病毒类药物中上市最早的药物，适用人群最广，安全性好。 （5）定期检测 临床试验数据表明，HBV DNA水平是预测疗效的重要指标。因此，乙肝患者在抗病毒治疗过程中要坚持定期监测，尤其是在半年（24周）这个关键时间节点。以拉米夫定为例，如果治疗半年时，HBVDNA转阴，说明疗效很好，可以继续单药治疗。一旦发现HBV DNA大于10 3拷贝/ml，加用无交叉耐药的药物（阿德福韦酯）联合治疗疗效更好。研究显示，132例拉米夫定耐药的患者加用阿德福韦治疗3年后， 87%患者HBV DNA转阴，32%的患者出现e抗原血清转换，而耐药率仅1.6%。另一项研究显示：拉米夫定耐药的患者改用每日2片恩替卡韦治疗，5年有近一半的患者还会发生耐药，因此，2010年中国指南指出：发现疗效不佳，应该加药而不是换药。 其次是药物副作用的监测。由于慢性乙肝的治疗是长期的，药物引起的副作用也越来越多的受到关注。定期监测很重要（如血CK值、肾功能等），发现问题及时处理。乙肝患者其他的检测还包括：乙肝五项、肝功能、B超和肝穿（肝穿刺活组织）等，对判定疗效和疾病进展都很有帮助。
拉米夫定停药后是否会复发，这要根据治疗后体内病毒的情况而定。 1、未完全清除乙肝病毒，停药后易复发。 为了防止停药后复发，大家认为延长疗程或可减少复发，因此疗程应为1~2年或更长。如复发，再以拉米夫定治疗，往往仍有效。目前公认，停药应在e抗原/e抗体血清转阴后继续用药3~6个月，经复查仍为血清转阴，才可停药，总疗程不少于1年。 2、若乙肝病毒变异，产生耐药性。 变异的表现为乙肝病毒DNA由阴性又转为阳性，血清ALT又升高，这种变异发生的时间早者用药半年，迟者几年以后。 有报道用药1年中耐药性的发生率为10%~25%，随着用药时间的延长，耐药者也增多。 若服用拉米夫定6个月以上，ALT升高，乙肝病毒DNA阳性或滴度增加，应考虑乙肝病毒有变异的可能。 但如果ALT高于正常值的5倍以上，且有肝功能恶化，应停用拉米夫定，同时还应寻找能使肝病加剧的其他原因，如酗酒、吸毒、服用其他药物等，还有当心有否其他肝炎病毒感染，或并发肝细胞癌等。 如确系乙肝病毒变异所致，可换用其他抗病毒药（如泛昔洛韦），并加强护肝治疗。
6 拉米夫定治疗时的注意事项有哪些？ （1）对拉米夫定和本品中其他成分过敏者禁用。 （2）治疗期间应对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。 （3）少数患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶化，应考虑重新使用本品治疗。 （4）对于肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用本品。 （5）拉米夫定治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。 （6）目前尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料。 （7）对妊娠和哺乳的影响 妊娠期间一般不应使用本品，除非在特殊情况下，医生考虑使用本品对孕妇有利，妊娠最初三个月的患者不宜使用本品。哺乳妇女服用本品时不必停止哺乳。除非拉米夫定对婴儿的潜在危险超过对母亲的益处。 （8）目前尚未资料显示孕妇服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。 （9）病人的选择 适合治疗对象慢性乙型肝炎；按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准。 HBeAg阳性，HBV DNA阳性(HBV DNA阳性系指斑点杂交法，不是PCR法阳性，有条件者可作HBV DNA定量测定。没有条件检测HBV DNA的地方，可以HBeAg阳性为准)。 HBeAg阴性，抗- HBe阳性，HBV DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于治疗。 ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L (3.0mg/dL)。 不适应治疗对象有自身免疫性肝病，遗传性肝病：如肝豆状核变性、Wilson病、血色病、α抗胰蛋白酶缺乏症等。 骨髓抑制：血红蛋白<10g/L、白细胞<4x109/L、血小板<80x109/L(迄今为止，在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。
7 拉米夫定的用法用量和疗程是如何的？
8 乙肝准备抗病毒前应注意的问题有哪些？
用法与用量 口服，成人每次0.1g,每日一次。儿童慢性乙肝患者的最佳剂量为3mg/kg,每天一次。12岁后，须用成人剂量100mg每天一次。 疗程 2011年新版《指南》指出：治疗乙肝的总疗程至少应达到2年以上。并且，即使达到停药指征巩固治疗时间越久，患者复发率越低，这与2010年新版中国乙肝防治指南对慢乙肝患者治疗时间意见完全一致。一项关于经治患者用药时间与复发率的调研显示：巩固治疗时间少于1年，患者的复发率可达61.9%，反之巩固治疗时间超过1年者，患者的复发率仅为8.7%。 首先抗病毒是乙肝治疗的关键。2010年最新出版的《中国慢性乙型防治指南》指出，HBV DNA水平超过10的四次方拷贝/ml和(或)血清ALT水平超过正常值上限的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。
此外，肝活检显示中度至中度活动性炎症、坏死和(或)肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。 在抗病毒治疗过程中应坚持长期、规范，不遵从医嘱、擅自停药或换药很可能会造成病情恶化，最终造成疗效不佳，加重疾病进展。 在长期规范的抗病毒治疗原则下，一开始选择抗病毒药物时应从疗效、药物副作用、费用三个方面综合考虑，选择适合自己的药物。 疗效：应该尽量选择在延缓疾病进展方面经过长期临床研究验证的药物。 安全：长期治疗需要考虑药物的安全性。 费用：要根据自身经济情况，选择那些能长期负担的药物。 目前在中国上市的四大类核苷酸类似物中，拉米夫定上市时间最长，有充分的临床证据证实其能有效延缓肝硬化进展，减少肝癌；且安全性较好。替比夫定治疗期间需要定期监测CK水平，恩替卡韦治疗时需要留意乳酸酸中毒等问题。此外，虽然抗病毒药物已经进入医保，但药物的报销比例仍然与药物价格相关。大部分乙肝患者用药较多，经济负担重，选抗病毒药物时最好选用花费少的，可以长期坚持服用的药物。 最后，一旦开始抗病毒治疗后，还应注意定期检测。 9 拉米夫定有哪些不良反应？ 患者对拉米夫定有很好的耐受性。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。
拉米夫定是一种既能治疗艾滋病，又能治疗乙肝的药物。我们可以看到《通报》中说到：“1999年在中国上市，目前有3个规格，商品名分别为贺普丁（100mg，用于伴有丙氨酸氨基转移酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗）、益平维[150mg、300mg，与其它抗逆转录病毒联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和儿童]。”也就是说，治疗乙肝的用量只有每天只100mg，而治疗艾滋病每天需要服用300mg，是治疗乙肝的3倍。尤其需要说明的是，拉米夫定治疗艾滋病时绝对不是单药治疗，它需要和齐多夫定等至少三种药物联合应用。检索不良反应的医学文献就可以发现，药监局所说的不良反应绝大多数发生在治疗艾滋病的过程中，而且肌病及横纹肌溶解症多数与齐多夫定相关。 国内外医学文献，在治疗乙肝过程中只有3例发生肌病和横纹肌溶解症和3例肾损害的报道，均发生在肝肾移植术后的病人中，这些病人一般还同时服用抗排异药，抗排异药中的他克莫司也有引起横纹肌溶解症和肾损害的报告。其他不良反应有锥体外系反应共8篇20例，血小板减少2例，急性胰腺炎1例，白血病1例，另外还有几例过敏反应、脱发等。国家药监局所举的典型病例只是极个别的现象，而且没有进行肌电图和肌肉相关的检查，不能完全确诊为肌病。 拉米夫定于1998年被批准用于治疗慢性乙肝，1999年在我国上市，已经应用了10年之久。我国至少有200万人服用拉米夫定治疗，全球使用拉米夫定治疗的患者就更多了。上市了这么长的时间，又有这么多的患者应用，只有这么少的不良反应报道，可见拉米夫定长期治疗是非常安全的，不良反应极为罕见。 拉米夫定的适应症和适应人群是什么？ 适用人群 拉米夫定适合治疗人群是慢性乙型肝炎；按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准。 （1）HBeAg阳性，HBV DNA阳性者。 （2）HBeAg阴性，抗- HBe阳性，HBV DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于治疗。 （3）ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L （3.0mg/dL） 拉米夫定可以与干扰素联合用药吗？ 由于拉米夫定治疗乙肝时容易产生耐药现象，对整合在人染色体内的HBV-DNA没有影响，对染色体外游离的基因模板即共价环DNA(ccDNA)没有作用，所以停药后容易复发。
当前随着抗病毒药物的逐渐增多，为了提高疗效，延迟或减少耐药毒株的产生，多倾向与干扰素联合治疗。研究表明，治疗前血清HBV-DNA水平低者反应率较高，因此推测先用拉米夫定使得血清病毒水平降低再联用干扰素，疗效高于单一药物的治疗。 拉米夫定作为逆转录酶的强抑制剂，在控制慢性乙肝病毒感染方面具有确切的近期疗效，且有良好的耐受性，是当期乙型肝炎抗病毒治疗的有效药物。 由于拉米夫定不能清除肝细胞内的乙型肝炎病毒复制的来源，长期应用会产生耐药现象，因此积极寻求更为有效的治疗药物和方法仍为当务之急。 拉米夫定在体内是如何代谢的？ 拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定100mg约1小时左右达血药峰浓度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用，可使Tmax延迟0.25-2.5小时，Cmax下降10-40%，但生物利用度不变。
静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg，平均系统清除率为0.3 L/h/kg，拉米夫定主要(>70%)经有机阳离子转运系统经肾清除，清除半衰期为5-7 小时。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16-36%。拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除的70%左右，仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。
患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程，对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30 mL/分时，才有影响。 拉米夫定是如何发挥抗病毒作用的？ 拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。
拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。 拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。 拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。 |
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