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囊性纤维化是因编码的囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（CFTR）基因突变引起的，CFTR 是阴离子通道，可以帮助多种器官（包括肺和胰腺）维持流体和电解质平衡。囊性纤维化患者的流体和电解质平衡被破坏，从而导致高黏黏液积累。在肺中，气道阻塞造成炎症和慢性感染的循环，特别是细菌铜绿假单胞菌感染。在胰腺中，高黏黏液妨碍消化酶的运行。 获批产品 美国 FDA 批准的囊性纤维化药物包括 dornaseα（Pulmozyme；基因泰克 / 罗氏），属于重组人 DNA 酶，是有效的雾化黏液溶解剂。但是，仅 10% 个体患者对该治疗药物有反应，并且没有可靠的标记物能预测 dornaseα治疗后的效应。 Ivacaftor（Kalydeco；顶点制药 / 美国囊性纤维化基金会（CFF））是经 FDA 于 2012 年批准，用于治疗 G551D CFTR 突变患者，占囊性纤维化人群的 4%～5%。Ivacaftor 是治疗囊性纤维化根本原因的第一个药物的疾病；然而，每年超过 30 万美元高昂价格让许多患者望而却步。 最近，甘露醇吸入干粉（Bronchitol；Pharmaxis），作为有助于水化囊性纤维化分泌物的渗透剂，在一些国家获得批准上市，可以作为良好的护理标准。 目前正在开发有前途的囊性纤维化产品具有不同的作用机制（表 1）。如 PTC 治疗公司处于晚期研究阶段的小分子 ataluren（Translarna），可选择性诱导核糖体通读，而不影响正常的终止密码子。目前正在欧洲和美国进行Ⅲ期临床试验。在 2014 年 5 月，ataluren 获得了欧洲药品管理局人用医药产品委员积极的意见。 在研药物 Vertex 制药公司与 CFF 合作进行 lumacaftor（VX-809）和 VX-661 开发，已分别进入Ⅲ期和Ⅱ期临床试验，这两种药可以单独使用，亦可以与 ivacaftor 组合用于治疗 Phe508CFTR 突变患者。lumacaftor 与 ivacaftor 组合的两项Ⅲ期临床试验（TRAFFIC 和 TRANSPORT）报道显示出了积极数据。Vertex 制药公司计划于 2014 年年底向 FDA 提交上市申请。 在 2012 年 3 月，英国囊性纤维化基因治疗协会启动了基因治疗（GL67A/pGM169）的Ⅱ期试验。该产品通过气溶胶装置递送药物，是阳离子脂质体（GL67A）和质粒 DNA 编码 CFTR（pGM169）组合物。目前研究结果是积极的，表明没有严重的安全担忧。 N30 制药公司的 N-6022 是一种小分子 S- 亚硝基谷胱甘肽还原酶（GSNOR）抑制剂，目前正在进行Ⅱa 期临床试验。GSNOR 是器官修复、再生和愈合的关键调节器。GSNOR 的底物 S- 亚硝基谷胱甘肽（GSNO），通过一氧化氮的信号发挥作用，并且是 CFTR 正常功能必不可少的组成部分。 NovaBiotics 公司的 NM-001（Lynovex）是具有生物活性的口服抗菌黏液溶解肽，目前正在进行Ⅱa 期临床试验，作为治疗囊性纤维化罕见病药物进行开发。NM-001 是吸入剂型，以保证长期的、更有针对性给药。 3 种吸入抗炎药物目前也正处于Ⅱ期临床试验阶段。Grifols 公司的α-1 antitrypsin 是一只α-1 蛋白酶的吸入制剂，来源于人血浆，具有抗炎特性，在美国已完成Ⅱ期临床试验。KaloBios 制药 /CFF 的 KB001-A 是一种人源化单克隆抗原结合（Fab）片段，针对的是一种绿脓杆菌的毒力因子（细菌Ⅲ型分泌系统）。 3 种吸入抗感染药物也处于晚期开发阶段。Aptalis 制药 / CFF 的左氧氟沙星（Aeroquin），对囊性纤维化患者完成了Ⅲ期临床试验。该药物的Ⅱb 期临床试验证明可减少痰液中铜绿假单胞菌和改善肺功能。Insmed/CFF 的 Arikace 的抗生素阿米卡星脂质体制剂，已在欧洲和加拿大成功完成了针对囊性纤维化绿脓杆菌患者Ⅲ期临床试验。 编辑： 木客 |
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