【原】Elexacaftor

一、基本信息

Elexacaftor (VX-445) 是下一代的囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）的校正剂。Elexacaftor 促进CFTR的加工和转运，增加细胞表面CFTR的数量。

囊性纤维化（CF）是一种严重威胁生命的遗传性疾病，由CFTR基因突变导致CFTR蛋白功能缺陷或缺失所致。CF主要病变为外分泌腺功能紊乱，粘液腺增生，分泌液粘稠，不同器官病变程度不同。预计全球约有7万人受囊性纤维化所困扰。

2019年10月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）只用了3个月便审批了治疗囊性纤维化（cystic fibrosis）的第一个三联疗法 Trikafta （elexacaftor / ivacaftor / tezacaftor），该疗法可用于治疗12岁以上，携带最常见基因突变（在CFTR基因中具有至少一个F508del突变）的囊性纤维化患者。此外，它还被列为孤儿药，可享受临床试验税收抵免和申请上市时免收处方药使用费等优惠政策，以鼓励罕见病药物的研发。

二、可提供原料药及中间体

CAS	分子式	纯度	结构式
88398-53-2	C5H9N3O2S	98.0%
2229861-15-6	C8H11F3N2O	98.0%
1897428-40-8	C7H16ClN	98.0%
1092536-54-3	C13H16O	98.0%

  相关中间体和原料药，可联系：严先生13812635652（微信同号）

三、大概合成路线

合成路线一

合成路线二

四、Vertex关于治疗CF的药物布局

作为CF治疗领域的全球领导者，自2012年Kalydeco获批以来，Vertex制药共有4款CF靶向治疗药物，即Kalydeco（ivacaftor）、Orkabi（lumacaftor/ivacaftor）、Symdeko/Symkevi（tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）、Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）。

1.Kalydeco是获批的首款靶向CFTR缺陷的CF药物，目前在美国被批准用于治疗6岁以上、CFTR基因存在至少单拷贝G551D突变或下列9种非G551D门控突变之一（G178R，S549N，S549R，G551S，G1244E，S1251N，S1255P，G1349D，G970R）的CF患者，2～5岁、CFTR基因携带下列10种突变之一（G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S,S1251N, S1255P, S549N, S549R，R117H）的CF患儿，2岁以上、CFTR基因携带携带下列五种突变之一（2789 + 5G-> A，3272-26A-> G，3849 + 10kbC-> T，711 + 3A-> G，E831X）的CF患者，CFTR基因携带其他23种类型突变CF患者，4-6个月、CFTR基因中存在至少一个对Kalydeco治疗有反应的CF婴儿患者，以及≥4个月、携带额外反应性突变的CF患者。在欧洲，Kalydeco被批准用于治疗体重≥5公斤、年龄≥4个月、CFTR基因中存在下列9种突变之一（G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S,S1251N, S1255P, S549N，S549R），或CFTR基因中存在R117H突变的CF患者。

2.Orkabi由已上市产品Kalydeco（ivacaftor）和lumacaftor组成，在美国被批准用于治疗12岁及以上CFTR基因存在双拷贝F508del突变的CF患者，在欧洲被批准用于治疗2岁以上、CFTR基因中存在双拷贝F508del突变的CF患者。

3.Symdeko/Symkevi由tezacaftor和ivacaftor组成，在美国和欧洲被批准用于治疗6岁以上、CFTR基因中携带2个拷贝F508del突变，或CFTR基因中携带1个拷贝F508del突变和下列14种突变之一（P67L，R117C，L206W，R352Q，A455E，D579G，711+3A→G，S945L，S977F，R1070W，D1152H，2789+5G→A，3272-26A→G，3849+10kbC→T）的CF患者，而且2020年12月还在美国被批准用于携带≥6岁、携带额外反应性突变的CF患者。其中该药在美国和加拿大的商品名为Symdeko，在欧洲的商品名为Symkevi。

4.Trikafta/Kaftrio由elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor组成，在美国被批准用于治疗年龄≥12岁、CFTR基因中存在至少一个F508del突变、而不论另一个突变类型如何的CF患者，以及CFTR基因存在特定突变且基于体外数据对Trikafta治疗有反应的≥12岁CF患者，其中在美国的商品名为Trikafta，在欧洲的商品名为Kaftrio。

这4款CF药物，具体适应症存在差异，给药频率相同，都是一天两次。据Vertex制药财报，这4款CF药物的销售额峰值都突破了10亿美元，其中Trikafta/Kaftrio市场爆发力最强，上市第二年销售额就达到了38.64亿美元，成为全球销售额最高的一款CF药物。医药市场调研机构EvaluatePhamra预测，Trikafta/Kaftrio 2019-2026年的年复合增长率将达到54.3%，2026销售额有望达到87.39亿美元，成为全球最畅销TOP10药物之一。

来源：公开信息整理