“当你被一种威胁生命的疾病所缠绕时，便很难花时间去做梦未来了。”
1989年，年仅8岁的Jenny时不幸成为了囊性纤维化（CF）的患者之一，自此这一陌生而致命的疾病在她的生命中蔓延开来。她问医生：“什么是囊性纤维化？”医生解释道：囊性纤维化是一种罕见的、进行性的、危及生命的疾病，其结果是在肺部、消化道和身体其他部位形成厚粘液。它会导致严重的呼吸和消化问题以及其他并发症，如感染和糖尿病。她接着问：“为什么我会患上这一疾病呢？”医生沉默了。1989年8月25日，随着研究的不断深入，密歇根大学和多伦多儿童医院的研究团队发现囊性纤维化的发病机制是名为 CFTR 的基因发生突变，从而使该基因编码的蛋白质出现缺陷。目前已知的 CFTR 基因突变约2000种，最常见的类型为 F508del 突变。听闻“致病原因”已被找到的Jenny在自己的《乐观日记》上写到：“这一天对我来说是最好的一天，因为我有活下去的机会了！”
30年后的今天，Jenny已然结婚生子，和家人幸福的生活着。她说：“在我心里一直都知道CF将在我的有生之年被治愈，而我也十分坚强与之斗争着，随时迎接这一天的到来！”不仅仅是Jenny，90%的CF患者翘首以盼的“治愈”之日，终于来临了！2019年10月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）只用了3个月便审批了治疗囊性纤维化（cystic fibrosis）的第一个三联疗法 Trikafta （elexacaftor / ivacaftor / tezacaftor），该疗法可用于治疗12岁以上，携带最常见基因突变（在CFTR基因中具有至少一个F508del突变）的囊性纤维化患者。此外，它还被列为孤儿药，可享受临床试验税收抵免和申请上市时免收处方药使用费等优惠政策，以鼓励罕见病药物的研发。DOI:https:///10.1016/S0140-6736(19)32597-8此相关研究细节与内容在国际重磅期刊《The Lancet》上刊登，并且美国国立卫生研究院（NIH）院长Francis Collins博士在《The New England Journal of Medicine》上发表社论对此研究评价到：“这一发现表明，90％的囊性纤维化患者可能很快就能够接受安全且有效的分子靶向治疗了。” DOI: 10.1056/NEJMe1911602 囊性纤维化的分子靶向疗法的进展 图片来源：NEJM自20世纪90年代末开启的基因疗法之旅，看似火热却进展并不顺利，其原因在于药物的研究必须既包括可以纠正CFTR蛋白错误折叠的小分子“纠正剂”，也需要包括那些在到达细胞膜时可以激活其功能的小分子“增强剂”。于是Vertex Pharmaceuticals（福泰制药）公司与NIH开始了近20年的合作，致力于通量小分子校正剂和增强剂的研发上，直到2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个药物，即增强剂ivacaftor，用于解决引起囊性纤维化的根本原因：相对罕见的G551D CFTR突变，其编码的蛋白质不存在折叠错误的问题，它只需要在细胞膜上激活即可。但这并不是他们想要的最终结果，因为仅仅约有5％的囊性纤维化患者可从ivacaftor中获益。于是，Trikafta（elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor）三重联合疗法提上了日程。两项临床试验也相继开启：第一项试验是为期24周的随机双盲安慰剂对照试验，受试对象是403名F508del基因突变和第二个等位基因突变导致无法产生CFTR蛋白或CFTR蛋白对ivacaftor或tezacaftor/ivacaftor无反应的患者。
第二项试验是为期四周的随机双盲主动对照试验，研究对象是107名有两个相同F508del突变的患者。两项试验中主要的分析着眼于预测的一秒钟内呼气容积百分比的增加，称为ppFEV1，这是囊性纤维化肺病进展的一个确定标志。研究结果显示：在两项试验中均达到主要终点。
在第一项试验中，Trikafta与安慰剂相比，ppFEV1比基线水平提高13.8%。同时，还改善了患者的汗液氯化物、肺部恶化次数（呼吸症状和肺功能恶化）和体重指数。在第二项试验中，tezacaftor/ivacaftor相比，ppFEV1比基线水平提高了10%。Francis Collins博士 图片来源：NIH |
