阿司匹林在心血管病一级预防作用

       冠心病的一级预防是指尚未发生临床冠脉事件或冠状动脉粥样硬化处于亚临床阶段，通过控制或减少已存在的心血管危险因素，预防首次心血管事件的发生。2004年Interheart研究证实，冠心病可防可控，控制好8种心血管危险因素：高胆固醇、吸烟、高血压、糖尿病、肥胖、缺乏运动、饮食缺少蔬菜水果、精神紧张，未来发生急性心肌梗死的风险可减少90%。一级预防的干预目标仍然是降低冠脉事件的风险，尤其急性冠状动脉综合征的风险，上述风险除与传统的心血管危险因素相关外，与血小板的激活和炎症密切相关，因此在冠状动脉粥样硬化的亚临床阶段给予高危患者抗血小板和抗炎治疗，理论上讲是必要的。

       当前，阿司匹林临床应用广泛，该药对心脑血管病二级预防疗效确切，可降低严重心血管事件风险25%，使非致死性心肌梗死（心梗）、非致死性卒中及所有血管事件风险分别下降1/3、1/4及1/6。阿司匹林治疗每千例急性心脑血管病患者，每月减少40例急性心梗和10例急性缺血性卒中，而代价仅为服药1年增加出血性卒中0.2例/千例，因此阿司匹林在二级预防中的疗效是没有争议的。

       然而，对不合并心脑血管病的人群而言，服用小剂量阿司匹林进行一级预防的必要性一直存在争议。一方面，美国预防优先全国委员会（NCPP）2006年报告将服用阿司匹林（男性≥40岁，女性≥50岁）评为疗效与经济效益最佳的3种主要疾病预防措施之一（与儿童免疫接种及戒烟并列）。报告同时显示，数千万美国人正在服用阿司匹林，服药率占50%。另一方面，2009年5月国际抗栓临床试验（ATT）协作组发表于《柳叶刀》（Lancet）杂志的最新荟萃分析质疑了阿司匹林一级预防的效果，引发了广泛关注。而2009年 ESC会议公布的阿司匹林治疗无症状性动脉粥样硬化试验（Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis trial，AAA）研究结果，更加重了人们对阿司匹林一级预防必要性的疑问。

       阿司匹林一级预防的焦点在于，不合并心脑血管病的中老年人群（包括健康人群及伴有危险因素的人群）是否应服用小剂量阿司匹林进行一级预防？阿司匹林一级预防能使哪些人群获益？哪些人群无法获益？

一、阿司匹林一级预防获益大于风险

　　AAA是一项随访8.2年的双盲随机临床研究（RCT），入选3350例英国患者，ABI≤0.95且无动脉硬化症状，随机分为阿司匹林100mg/d组和安慰剂组，两组基本特征相似，平均ABI 0.86，SBP 147mmHg，总胆固醇6.2mmol/l，吸烟率33%。结果：主要及次要终点心血管事件无降低（HR 1.02；95%CI，0.76~1.36），出血事件增加，但无统计学差异（HR 1.26；95%CI，0.62~2.65）。ATT在2009年5月发表在《Lancet》杂志上的荟萃分析共纳入6项一级预防研究：BMD（英国男性医师研究）、PHS（内科医师健康研究）、TPT（血栓形成预防研究）、HOT（高血压最适治疗研究）、PPP（一级预防研究）和WHS（女性健康研究），结果：阿司匹林一级预防减少严重心血管事件12%（HR 0.88；95%CI，0.82~0.94），其中非致命性心肌梗死减少1/5，出血事件增加（HR 1.54；95%CI，1.30~1.82）。AAA研究与ATT荟萃分析合计后的结果变化不大，主要终点事件减少11%（HR 0.89；95%CI，0.83~0.95），而出血事件增加基本没有变化（HR 1.51；95%CI，1.29~1.78）。结果表明，一级预防阿司匹林组每治疗1000例比安慰剂组减少严重心血管事件0.6例，而增加出血0.3例。二级预防中用药组每1000例比安慰剂组减少严重心血管事件15例，而增加出血0.9例。研究显示，一级预防的疗效是总体获益，但仅为二级预防疗效的1/25。应当注意的是，ATT研究总体人群平均10年心血管事件风险仅为5.1%，6项研究中占病例数一半以上的WHS人群10年心血管事件风险仅为2.5%，而在风险更高的人群疗效肯定将高于这个水平。

二、心血管事件风险越高的人群获益越大

       一级预防的诸多资料显示，心脑血管风险越高的人群从阿司匹林中获益越大。2002年英国医学杂志荟萃分析显示：随着患者冠心病风险增加，阿司匹林获益增加而风险不变，10年心血管事件风险6%的人群服用阿司匹林，获益为风险的2倍。表1列举迄今为止8项阿司匹林的心血管一级预防RCT研究及其主要结果，可见65岁以上人群、糖尿病人群、高血压人群的疗效明显优于平均水平。

表1阿司匹林的心血管一级预防试验及其主要结果
发表年	试验	研究对象	平均年龄（岁）	主要结果（HR, 95%CI）或(P值)
2009	AAA	ABI<0.95	62.2	主要及次要终点事件无降低(1.02; 0.78-1.38)
2008	J-PAD	糖尿病患者	65.0	主要终点事件下降，未达统计学差异（0.8; 0.58-1.10） 致死性心脑血管事件下降90%（0.10; 0.01-0.79） 65岁以上人群主要终点事件下降32%（0.68；0.48-0.99）
2005	WHS	健康女性	54.6	主要终点事件下降，未达统计学差异（0.91；0.80-1.03） 缺血性卒中下降24%（0.76; 0.63-0.93） 65岁以上缺血性卒中下降30%（0.70；0.49-1.00） 65岁以上心肌梗死下降34%(0.66; 0.44-0.97) 糖尿病亚组缺血性卒中下降58% 出血性卒中增加，未达统计学差异（1.24; 0.82-1.87） 消化道出血增加明显(1.40; 1.07-1.83)
2001	PPT	高危患者	45-94	主要终点下降10%，未达统计学差异（0.90; 0.5-1.62） 出血并发症增加(P=0.007)
1998	TPT	高危男性	57.5	所有缺血性心脏病事件下降20%(P=0.04) 出血性卒中增加(P=0.01)
1998	HOT	高血压患者	61.5	主要心血管事件发生率下降15%(0.85; 0.73-0.99) 心肌梗死发生率下降36%(0.64; 0.49-0.85) 非致死性出血增加明显(RR 1.8; P<0.001) 致死性出血无差别
1989	PHS	健康男医生	53.0	主要终点事件下降18%(0.82; 0.70-0.96) 总心肌梗死发生率下降44%9056;0.45-0.70) 致死性心肌梗死发生率下降66% 糖尿病患者首次心肌梗死发生率下降61% 总卒中增加，未达统计学差异（1.22；0.93-1.60） 出血性卒中增加，我的条件下差异（2.14; 0.9-4.77） 溃疡出血增加明显(1.77; 1.07-2.94)
1988	BMD	健康男医生	19-90	总死亡率下降10%，未达统计学差异。

 

       最近，美国预防服务专家组（USPSTF）指出只有符合以下条件的人群才能获益大于风险，阿司匹林一级预防才有意义（表2）。

表2  USPSTF阿司匹林一级预防指南

男性		女性
年龄	10年冠心病风险	年龄	10年脑卒中风险
45~59岁	≥4%	55~59岁	≥3%
60~69岁	9%	60~69 岁	≥8%
70~79岁	≥12%	70~79岁	≥11%

 

       因此各国阿司匹林一级预防指南均把心血管高风险人群作为预防治疗对象。表3是各国一级预防指南的适应证，注意其10年心血管风险标准大都为10%，至少6%以上。随着更多临床资料的发表，各国一级预防指南还会不断修改，相信适应证会更加严格而不是更加宽泛。因此，严格筛选心血管高危人群，充分评估获益/风险比，是阿司匹林一级预防取得疗效的关键。

 

表3  阿司匹林一级预防心脑血管疾病部分指南
2005年中国高血压防治指南	小剂量水平了对50岁以上，血清肌酐中度升高或10年总心血管风险320%的高血压患者有益。
2007欧洲ESH/ESC指南	高血压无心血管疾病患者，如大于50岁或肌酐中度增高，或心血管风险增加，则获益大于风险（心肌梗死降低获益大于出血风险）应考虑应用小剂量阿司匹林。
2007年中国2型糖尿病指南	心血管风险增加的糖尿病患者，包括年龄>40岁或合并以下任何1项危险因素者，应用阿司匹林75-162mg/d作为一级预防措施：年龄>40岁，吸烟，血脂异常，高血压（130/80mmHg），心血管疾病家族史，微量或明显蛋白尿，30-40岁糖尿病患者尤其是伴有其他心血管危险因素人群，应考虑应用阿司匹林治疗。
美国ACCP 8指南	对于伴有中度心脏事件风险的患者进行一级预防，建议给予75-100mg/d阿司匹林治疗，优于无抗栓治疗或者维生素K拮抗剂（VKA）治疗（推荐等级1A）。
美国JNC7指南	血压得到控制的高血压患者考虑使用阿司匹林。
2008美国ASH指南	对于高血压和糖尿病患者，一般都应该使用阿司匹林（剂量75-162mg/d）抗血小板治疗。
2009美国ADA指南	1型或2型糖尿病患者伴有以下任何1项高危因素者，应使用阿司匹林（75-162mg/d）一级预防心血管疾病风险：年龄>40岁，有心血管疾病家族史，高血压，吸烟，血脂异常以及蛋白尿。
2009中国专家共识	1、45~79岁男性，10年冠心病危险≥4%~12%、没有胃肠道出血的高危因素。 2、55~79岁女性，10年脑卒中危险≥3%~11%、没有胃肠道出血的高危因素。 3、糖尿病患者>40岁以上，或30岁以上伴有1项其他心血管危险因素，如早发心血管病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或白蛋白尿。 4、患高血压，但血压基本控制（<150/90 mm Hg），同时有下列情况之一者：①年龄50岁以上；②有靶器官损害，包括血浆肌酐中度增高；③糖尿病。 5、合并下述3项及以上危险因素的患者14：①血脂异常，②吸烟，③肥胖，④50岁以上，⑤早发心血管病家族史。 6、其他10年心脑血管疾病事件危险≥10%的中、高危患者。 7、30岁以下人群缺乏用阿司匹林进行一级预防的证据，故不推荐使用。 8、80岁以上老人胃肠道出血风险明显增高，阿司匹林应慎用。

 

三、阿司匹林在糖尿病患者心血管事件一级预防证据

       在减少糖尿病患者心血管事件中阿司匹林一级预防证据尚不充足。2009年11月6日在线发表于《英国医学杂志》的一项对1966-2008年157项随机对照研究进行的荟萃分析显示，目前尚无糖尿病患者接受阿司匹林一级预防可减少主要心血管事件的明确证据，性别可能是重要的影响因素。该荟萃分析发现，在无心血管疾病的糖尿病患者中，与接受安慰剂者相比，接受阿司匹林的患者主要心血管事件、心血管死亡或全因死亡风险无显著降低。部分研究显示，阿司匹林可显著降低此类患者的心肌梗死和卒中风险，其余研究结果则与之相反。此外，阿司匹林可显著降低此人群中男性患者的心肌梗死风险，对女性则无此有益作用。

       2009年10月26日上海复旦大学附属中山医院对7项研究进行荟萃分析的研究在线发表于《Diabetes Res Clin Pract》上，结果显示：阿司匹林用于糖尿病患者，并未显著降低心血管事件风险，亦未增加大出血风险。阿司匹林可降低女性患者的卒中风险和男性患者的心肌梗死风险。。

四、如何评价10年心血管疾病风险

       如何评价10年心血管疾病风险世界各国有不同评估方法，如美国Framingham危险评估模型，欧洲SCORE危险评估模型，WHO/ISH风险预测图等，均可进行网上在线评估。但欧美的评估方法可能不完全适合我国人群。我国武阳丰等2003年发表国人ICVD风险评估量表，根据该量表可以查出每人未来10年心血管事件风险，适用于年龄范围35~59岁人群。其临床简易评价方法为：男性>40岁伴有两项或以上危险因素、>50岁伴有1项或以上危险因素；女性>50岁伴有两项或以上危险因素、>60 岁伴有一项危险因素，其10年心血管疾病风险多在6%~10%以上，危险因素包括：高血压、糖尿病、高血脂、肥胖、吸烟和冠心病家族史（一级亲属男性<55岁，女性<65岁冠心病史）。

       我国内科医师协会和中华医学会心血管内科分会2008年推出的“know your risk”相对危险评估量表，包括6种元素：年龄、性别、血胆固醇水平、血压、糖尿病和吸烟，强调与同龄健康个体比较未来10年心血管疾病相对危险增加的倍数。健康个体未来10年冠心病平均危险和相对危险可以查量表，该量表适用年龄范围35~65岁人群。

五、小结　　

       不应提倡在>40岁男性、>50岁女性中老年人群普遍服用小剂量阿司匹林预防心血管病，因为缺乏获益证据。我们应在临床获益大于风险的人群进行阿司匹林一级预防，根据各国指南10年心血管病风险>6%~10%的人群（包括高血压、糖尿病及其他多项高危因素者）应考虑应用小剂量阿司匹林预防心血管病。筛选高风险人群时，我国心血管病风险评估方法可能更适合国人的情况。正在进行的临床研究将进一步阐明阿司匹林在不同人群中的心血管病一级预防作用。