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北京同仁医院心血管中心 李莉 郭伟华 李超
北京安贞医院心脏内科中心、北京同仁医院心血管中心 马长生
对于CHA2DS2-VASc评分＞1分的心房颤动（AF）患者，口服抗凝药（OAC）可以预防卒中的发生；冠心病（CHD）患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后有应用双联抗血小板药物（DAPT）阿司匹林联合氯吡格雷的指征。但是，合并CHD的AF患者在PCI术后如何抗栓治疗是临床治疗无法回避的问题，因为30%的AF患者合并有CHD。
关于指南
2010年欧洲指南建议，AF患者PCI术后短期内应给予三联抗栓治疗，包括维生素K拮抗剂（VKA）、阿司匹林和氯吡格雷直到支架内皮化。这主要源于专家意见而非随机试验的结果，阿司匹林是急性冠状动脉综合征（ACS）和PCI治疗的基石，VKA主要用于卒中的预防，而P2Y12拮抗剂氯吡格雷是预防支架内血栓的关键，治疗时间取决于出血的风险和支架的类型，并推荐了各种减少出血的方法。
但是每年三联抗栓治疗的出血率多达45%，增加了大出血风险以及输血频率和病死率，这种治疗策略缺乏前瞻性研究的证据，直到WOEST研究结果的出现，才证明三联抗栓治疗的出血风险超过治疗获益，并建议新的优选策略，即VKA联合P2Y12拮抗剂用于预防支架内血栓、心肌梗死、卒中和血栓栓塞事件。据此，2014年北美指南[美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会年会（ACC）/美国心律学会（HRS）]均推荐，VKA联合氯吡格雷可用于预防AF患者PCI术后血栓栓塞事件（Ⅱb级证据水平，B级推荐）。
试验证据
WOEST是一项随机、开放、意向性治疗试验，573例服用VKA的患者接受PCI治疗后，被随机分配到三联治疗组（VKA、氯吡格雷和阿司匹林）和二联治疗组（VKA和氯吡格雷），主要终点为出血事件。一年后的结果显示，二联组出血率为19.4%，明显低于三联组44.4%（HR =0.36，P＜0.0001）；根据出血学术研究联合会（BARC）的标准，与三联组相比，二联组中大出血事件明显降低（6.5%与12.7%，P ＜0.011），输血率降低（3.9%与9.5%，P＜0.011）。联合的次要终点发生率二联组为11.1%，明显低于三联组17.6%（HR =0.60，P=0.025），次要终点包括主要的心脑血管事件，如死亡、心肌梗死、卒中、体循环栓塞、目标血管的再血管化以及支架内血栓。WOEST试验提示，口服VKA的患者在PCI术后，二联治疗组出血的并发症发生率低于三联治疗组50%以上。
但是专家认为，基于WOEST试验的结果，改变指南为时过早，理由有如下几条：（1）随机试验的患者例数只有573例，AF患者只占70%。（2）心肌梗死溶栓试验（TIMI）标准的大出血两组间没有差别，其绝对数也相对较低（16与9），差别主要来自于TIMI小出血。但依据BARC的标准时，3级出血（主要是大出血）才显示出差别，因此结论支持二联治疗策略。当然，少量出血也不容忽视，因为会导致停药（氯吡格雷）以及停药引发的支架内血栓。（3）质子泵抑制剂的使用率仅为37%，桡动脉入路只有26%，金属裸支架（BMS）使用率为31%，PCI围术期目标国际标准化比值（INR）是2，术后长期为2～3。这些都不符合目前指南的要求，如常规使用质子泵抑制剂、桡动脉入路、BMS、术后长期控制较低水平的INR值2～2.5，尽管2008年WOEST设计的时候指南还没有出台。（4）死亡例数在三联组明显增高，但主要不是来源于心脏事件，或许是一种偶然。（5）没有INR治疗时间窗的数据，而RELY试验的数据提示达到65%～70%才有效。（6）结果不能完全说明二联组对次要终点的非劣性，因为高危血栓风险的患者（如近期ACS）只占1/4。
但是，近期丹麦的一项回顾性注册研究再次验证了WOEST结论的正确性。这项研究入组了12 165例AF患者，目的是比较急性心肌梗死或PCI术后各种方案的血栓事件和出血风险。结果显示，与三联组相比，1年后VKA联合氯吡格雷组没有显示出冠状动脉事件增加（HR：0.69）和出血风险下降（HR：0.78），两组全因病死率相似，而VKA联合阿司匹林组和阿司匹林联合氯吡格雷组全因病死率增加。作者解释VKA联合氯吡格雷组出血率下降但不具有统计学意义的原因，是因为入选的标准是出血事件足够严重到住院的患者，而WOEST试验中包括了所有的出血患者。
丹麦注册研究最重要的意义在于证实了OAC联合氯吡格雷完全有能力降低血栓事件，这正是我们面临的难题中最令人困惑的部分，因为WOEST试验不能验证OAC联合氯吡格在主要心脑血管事件的非劣性。另外，丹麦注册研究第二次证实，在VKA联合氯吡格雷基础上加用阿司匹林没有积极作用。
最近，还有两项注册试验证实了在AF患者支架术后VKA联合氯吡格雷的有效性和安全性。一项是前瞻性非随机的AFCAS试验，入选了975例患者，比较1年后三联治疗、DAPT和VKA联合氯吡格雷的效果。另外一项是德国的注册试验，接受药物涂层支架的221例患者，观察VKA单药治疗基础上短期内联合氯吡格雷6～12个月的作用。
围术期问题
临床实践中面临的另一个问题是围术期如何应用VKA？术前几天中断VKA，使患者暴露在更高的血栓栓塞风险中；肝素或低分子肝素桥接，患者出血风险增加，尤其是PCI术后INR达标前4种抗栓药短期联合应用时（OAC、氯吡格雷、阿司匹林和肝素）；桥接本身延长住院时间，不符合卫生经济学原则，造成不必要的浪费；重新开始应用VKA时，抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成受到抑制而容易引起过渡期血栓。最近，欧洲指南推荐AF患者PCI术后不间断VKA的治疗策略，证据来源于AFCAS试验和近期WOEST试验的亚组分析，和桥接治疗相比，不间断OAC不增加出血风险和血栓栓塞事件。BAAS研究也显示，与单用阿司匹林相比， VKA联合阿司匹林在围术期是安全有效的，如果目标INR值在2.1～4.8。因此，不间断VKA可能是一种优选的策略，既节约费用又安全。
选择桡动脉入路也是一项很好的策略，具有较低的出血率和病死率，尤其是对于ST段抬高的心肌梗死患者而言。但是PCI术中如何使用肝素呢？像冠状动脉造影一样，治疗剂量下的VKA患者PCI术时也可以不给肝素，但多数情况下，医生不可避免地在术中静脉注射肝素。WOEST试验也如此，主要担心围术期的血栓栓塞（支架内血栓）事件，这也可能是WOEST试验中出血率较高的原因。同样，AFCAS试验中不间断VKA组也有48%的患者术中接受了肝素或低分子肝素。另一方面，最近发表的研究显示，VKA治疗下的患者选择桡动脉入路时，如果没有常规应用肝素，动脉闭塞的发生率增高。而迄今为止，对INR达标而近期需要支架的AF患者而言，术中静脉注射肝素是否必要，或什么是相对适合的剂量，临床还不十分清楚。
出血问题
由于大出血和输血事件与病死率增加有关，因此PCI术后预测出血事件非常重要。很多试验把出血作为主要终点，足以证明出血的重要性。不同的研究都在努力标化这一概念和预测出血事件，BARC也发表了新的标准。在BARC之前，不同的试验定义了不同的标准，很难比较试验间的出血率。实际临床中出血事件远多于报告率，事件的漏报也不能准确评估出血率，这也是WOEST试验中出血率高于其他试验的原因，因为这项试验设计的目的就是探测出血事件，包括各类出血，而不只关注大出血事件。
另外，需要实施PCI手术的AF患者代表了一个群体，主要是80岁以上、合并症多的老年人群，在多数随机试验中常常被除外或占有很少的比例，因此，目前的指南是否适合这组人群是一个很大的问题。老年AF患者CHA2DS2-VASc评分偏高，但应用VKA时出血的风险也高，尤其是年龄大于55岁、女性、肾小球滤过率低于60 ml/min、合并贫血、PCI术前48 h内应用低分子肝素以及同时应用Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂和主动脉内球囊反搏术的患者。对这组患者非大出血的作用也不能低估，因为很可能由于表浅或外伤出血而中断抗血小板治疗，导致随后血栓事件如支架内血栓的出现。对于大出血风险的预测，最著名的是心房颤动出血评分系统（HAS-BLED），主要是针对OAC治疗下的AF患者，高危因素包括：高血压、卒中、肾脏疾病、肝脏疾病、既往大出血史、65岁以上老年人、波动的INR值、诱发出血药物的应用以及每周的饮酒量。
当然我们也可以在一定程度上预防和避免出血，如准确的风险评估、桡动脉入路、小号鞘管的使用和尽早拔鞘、应用BMS、常规使用质子泵抑制剂、偏低而有效的INR目标值（2.0～2.5）、合适的抗栓药和P2Y12抑制剂的剂量、避免不同抗栓药物交叉应用、尽量避免主动脉内球囊反搏术和Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂以及围术期桥接的应用等。
综上所述，对于AF患者而言，虽然PCI术后三联抗栓治疗的效果没被肯定，但可以肯定的是增加了出血的风险。新的证据包括随机试验和现实世界的注册研究显示，与三联抗栓治疗相比，VKA结合氯吡格雷的二联抗栓治疗显示了良好的安全性和有效性。因此，对于长期口服VKA的患者PCI术后联合氯吡格雷是理性的选择。
来源：中华医学信息导报
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