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自：中华临床免疫与风湿病杂志,2015,1(2):122-126
自1987年洛伐他汀在美国上市以来，他汀类药物在调节血脂、降低心血管事件死亡率、减少非致死心肌梗死等方面发挥重要作用。其每年的处方量超过了1亿人次，而保守估计每年大约150万人次发生骨骼肌相关副作用。在骨骼肌不良反应中，肌痛、肌酶升高较为常见，停药后数周或数月可自行恢复。严重的横纹肌溶解比较罕见，发生率约1.6人/10万人年。本文所探讨的骨骼肌不良反应是一类近年来逐渐受到关注的他汀类药物相关免疫性肌病，由于其发生率低，因此既往发表的文献多为个案报道。本文将着力探讨与他汀类药物的治疗应用伴发的自身免疫性肌病，并将这组异质性肌病统称为他汀类药物相关免疫性肌病（Statins associated autoimmune myopathy，SAAM），以期在临床实践中遇到相似病例时，帮助临床医师提供鉴别诊断的思路。
根据文献报道可以得知SAAM是一组异质性很强的自身免疫性肌病，作者依据其临床表现、肌肉病理特征、抗体特征等特点将SAAM分为四种类型，分别是他汀相关坏死性免疫性肌病，他汀相关多发性肌炎，他汀相关皮肌炎以及他汀相关包涵体肌炎，本文将逐一介绍。
近年来，随着抗200/100KD抗体的发现，一组与他汀用药史相关的坏死性免疫性肌病从“抗体阴性”的坏死性肌病中分离出来。随后证实该抗体的靶抗原为3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR），因此又称之为抗HMGCR抗体。此抗体的HEp-2细胞荧光核型为细小胞浆颗粒型，美国一项研究报道其在坏死性肌病中的阳性率为42%。而欧洲多中心的一项研究报道其在坏死性免疫性肌病中的阳性率为21-24%。该抗体阳性的肌炎患者中44.4-82%有他汀类药物治疗史。随着年龄增长，该抗体的出现与他汀用药关系更加密切。另有一部分坏死性免疫性肌病患者包括儿童患者，既往从未服用过他汀，也可以发生该抗体阳性的坏死性免疫性肌病。此外国外一项多中心队列研究表明，对服用他汀类药物治疗的1966名患者和98名家族性高脂血症患者随访血清进行抗HMGCR抗体检测，未发现一例阳性。因此，抗体阳性的坏死性免疫性肌病是否与他汀用药有必然关系尚需要进一步研究。该抗体滴度与肌酶水平以及肌力下降程度呈正相关。
有他汀用药史的该抗体阳性坏死性肌病临床特点为：他汀药物治疗史一般较长，平均年龄高于无他汀暴露者。95%以上患者存在双侧肢体对称性无力的表现，常同时伴有肌痛。血清肌酶升高10以上甚至更高，平均水平在6000IU/L以上，罕见合并其他肌炎特异性抗体。肌电图90%以上可以发现肌源性损害。病理特点为肌纤维坏死和再生普遍可见，而炎细胞在束周或肌纤维周围浸润率不足30%，坏死和再生肌纤维普遍表达MHC-I类分子。大约五分之一患者存在吞咽困难，但合并间质性肺病少见。值得注意的是少数抗HMGCR抗体阳性患者在病程中出现恶性肿瘤。有他汀暴露史而该抗体阴性坏死性肌病的病例多为个案报道，肌肉受累特点与该抗体阳性患者相似，但肌肉组织的炎性浸润较抗体阳性者常见，表现为肌内膜较多的淋巴细胞浸润，个别患者可以出现其他肌炎特异性抗体，如抗Jo-1抗体，未见合并肿瘤。
文献报道的他汀相关多发性肌炎病例中，一部分与坏死性免疫性肌病表现相似，即病理表现缺乏炎症浸润，另外一部分则类似典型的多发性肌炎，肌肉组织炎性细胞浸润多见。他汀相关多发性肌炎的患者常见双侧对称性肢体近端无力的症状，多数同时合并肌痛症状，血清肌酶升高（503 IU/L -7400IU/L）；肌肉病理学结果中，大部分患者可见肌纤维坏死或萎缩，肌内膜或肌束膜内淋巴细胞浸润，个别病理学结果阴性的患者通过其他检查如磁共振提示肌炎，而多数患者肌电图未见异常，个别存在肌源性和神经源性自发电活动；吞咽困难十分少见，少数患者伴随雷诺现象；胸部影像学检查发现约四分之一患者合并间质性肺病；血清自身抗体检查阳性多见，其中合并肺间质病变的患者其抗Jo-1抗体均为阳性，亦可见其他类型抗体如抗SSA抗体；经过检查均排除了合并肿瘤的可能。
他汀相关皮肌炎表现类似典型的皮肌炎，除个别无肌病性皮肌炎类型，均存在肢体近端肌无力，以及血清肌酶升高（1045IU/L-4000IU/L），而肌痛不常见。肌电图检查结果中，多数患者存在肌源性损害，表现为低波幅、短时限运动单位电位，个别患者呈现去神经性损害。肌肉组织活检普遍存在淋巴细胞浸润，多数在肌束膜或血管周围，CD4+ T细胞、MHC-I分子表达上调可见，并有肌束周围等处肌纤维坏死、萎缩、吞噬反应。骨骼肌外受累症状中，部分患者有吞咽或发声困难。
皮肤改变是皮肌炎的重要特点之一。向阳性皮疹最常见，大部分患者可见Gottron疹，部分患者可见甲周血管扩张，个别伴有雷诺现象。1例患者皮损较为特殊，表现为面及颈部、手、肩部、胸部的大疱红疹。从皮肤活检结果来看，部分患者有表皮基底部或真皮非典型的液化或空泡样变性，个别患者呈萎缩变性，伴淋巴细胞浸润。个别患者伴有肺间质病变且进行性加重。自身抗体检查中，部分患者ANA阳性；相关检查排除伴恶性疾病可能。
文献报道的他汀相关包涵体肌炎十分罕见。Supala-Berger学者报道了1例男性患者，在他汀用药过程中出现三角肌和髂腰肌的肌无力症状，伴有肌痛和血清肌酶升高（4192IU/L），不伴有皮肤病变，肌电图结果显示股外侧肌电位平均持续时间轻度缩短，髂腰肌多相电位幅度和持续时间缩短。股外侧肌组织活检显示，I型肌纤维中可见Gomori染色阳性的肌内膜下斑块状透明小体，肌纤维变细，肌内膜下炎性细胞浸润，电镜下可见肌纤维断裂丢失，透明小体由均质的嗜铬淀粉粒丝状物质组成。血ANA抗体1:360。停药后肌病虽有所反复，但逐渐减轻，半年后康复。
停药后大多SAAM患者不能自行恢复肌酶、肌力，而需要予以激素为基础的免疫抑制治疗，部分患者需要加用缓解病情抗风湿药物、免疫球蛋白、利妥昔单抗、骁悉等加强免疫抑制治疗，治疗数月数年后大多患者可获得缓解，预后尚佳，但存在合并症如间质性肺病等需要加强治疗且预后可能较差 。虽然目前尚无证据表明他汀相关免疫性肌病或抗HMGCR抗体与肿瘤发生存在相关性，在治疗随访中不应忽视肿瘤的监测。为防止延误治疗时机，如果发现肌病的表现，肌无力、肌酶升高而停药后未见好转，应当适时进行肌肉活检及抗体学检查，区分其肌病类型，免疫性或非免疫性或其他类型。肌病好转后是否可以重新应用他汀尚需要更多证据，有报道2例他汀相关坏死性肌病在肌病好转后复用他汀未见肌病复发，而另外两项研究则报道了此类患者肌病好转后复用他汀引起肌病复发 ，有趣的是前者为抗HMGCR抗体阳性而后者为抗体阴性患者。鉴于目前尚无证据表明他汀类药物相关免疫性肌病患者病情好转后再次启用他汀类药物的安全性，因此不建议肌病好转后再次使用他汀类降脂药物。
此类患者的他汀类用药史中，辛伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀等较为常见。一方面可能与各种他汀类药物的处方量有关，另一方面，可能与他汀类药物代谢途径有关，如辛伐他汀亲脂性较强，仅通过肝脏CYP3A4代谢，易在体内蓄积，而普伐他汀和氟伐他汀由于其亲水性经肝肾双通道代谢，不易蓄积且不通过CYP3A4代谢，毒性较小，引起肌病少。
多项研究表明他汀类药物可以通过复杂的机制影响机体的免疫功能，亦可以引起机体免疫功能的紊乱。首先，他汀类药物可以上调肌细胞中HMGCR的表达，诱导肌细胞凋亡，这为一些患者体内产生抗HMGCR抗体提供了条件，停止他汀药物治疗后，HMGCR在再生肌纤维中的高表达维持抗HMGCR的自身免疫反应，这也可以部分解释停药后免疫反应仍在继续的现象，但是只能用于解释抗体学阳性的他汀相关免疫性肌病。其二，他汀相关的免疫性肌病肌细胞MHC-I表达上调，Needham认为他汀类药物可以通过诱导肌细胞的内质网应激来上调MHC-I的表达，而MHC-I表达上调是免疫活化的标志。其三，淋巴细胞对抗原的反应需要MHC和共刺激分子在细胞膜上胆固醇富集区域的合作，他汀抑制了胆固醇合成可能改变了这些富集区，从而影响了淋巴细胞的正常功能。此外，观察发现他汀相关免疫性肌病好转后再次启用他汀可以触发免疫性肌病的复发。这项结果也佐证了他汀类药物可能是免疫性肌病发生的致病或触发因素，同时也说明了环境因素在肌病发生发展中可能起到重要作用。
总之，研究表明他汀类药物与这组免疫性肌病的发生有密切关系，虽然其发生率低，但他汀具备诱发免疫性肌病的一些条件和证据，而其具体发病机制仍需更多研究来阐明。
他汀类药物相关免疫性肌病的发生率很低，本文所探讨的四种肌病类型的特点均来自国外文献报道，国内尚未查到相关资料，这并非因为国内SAAM的发生率更低，可能与认识不充分等因素有关。因此作者希望通过本为的介绍能引起临床医师对他汀类药物的此类罕见不良反应的重视，更合理有效的应用他汀类药物，此外也为临床上错综复杂肌病类型的鉴别提供一条新的思路。
在应用他汀类药物后发生肌肉或皮肤损害时，尤其在停用他汀后症状不缓解或持续加重时，需要警惕他汀类药物相关免疫性肌病，可首先进行血清肌酶、抗HMGCR抗体测定，必要时进行肌肉活检、肌电图或者肌肉磁共振检查明确诊断，一旦明确诊断应及时予以免疫抑制治疗，同时注意筛查有无合并症及肿瘤。
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