2015研究前沿报告：临床医学领域Top10

来源：中国科学院文献情报中心

中国科学院文献情报中心与汤森路透今日联合发布了《2015研究前沿》报告。报告以文献计量学中的共被引分析方法为基础，基于汤森路透的ESI数据库中的10,839个研究前沿，遴选出了2015年自然科学和社会科学的 10个大学科领域排名位于最前面的100个热点前沿和49个新兴前沿。MedSci节选了临床医学领域Top10研究前沿部分，以飨读者。

临床医学领域排名前十的热点前沿主要关注恶性肿瘤疾病（肺肿瘤、前列腺肿瘤）筛查、心血管疾病（静脉血栓栓塞、高血压）治疗等方面（表 16）。其中，“去肾交感神经术治疗顽固性高血压”与 2014 年研究前沿重复，且施引文献量最多，达 3701 篇。此次，通过CPT指标和核心论文数遴选出“新型口服抗凝药防治症状性静脉血栓栓塞”、“激酶抑制剂治疗慢性淋巴细胞瘤”两个重点热点前沿进行详细解读分析。这两个重点前沿均聚焦于新型药物替代常规方法治疗疾病。

1.重点热点前沿——“新型口服抗凝药防治症状性静脉血栓栓塞”

静脉血栓栓塞是指血液被静脉管腔内形成的血栓 ( 不正常凝结 ) 阻塞而导致回流不畅的一类疾病，是仅次于心肌梗死和卒中的第三大最常见的心血管疾病。随着人口老龄化的持续，静脉血栓栓塞人群也在不断扩大。抗凝治疗是静脉血栓栓塞公认的标准治疗措施，临床应用最广泛的是维生素 K 拮抗剂（如华法林）等口服抗凝药物。尽管疗效显著，但维生素 K 拮抗剂起效和失效较慢、个体差异大、易受食物和药物影响、需要经常监测凝血功能调整剂量以保证治疗的有效性和安全性，上述缺陷给维生素 K 拮抗剂的临床应用带来了诸多不便。

新型口服抗凝药（Novel Oral Anticoagulants，NOACs）因其口服剂量固定、个体差异小、无需经常检测凝血功能、与食物及药物相互作用小等优势，为静脉血栓栓塞抗凝治疗开辟了新希望。新型口服抗凝药的研发趋势，不再像华法林那样作用于多个凝血因 子，而是仅抑制某一个凝血因子，主要为 Xa 和 IIa。 直接凝血酶抑制剂，直接 Xa 因子抑制剂获得了越来 越多的临床研究证据。

“药物防治静脉血栓栓塞复发”曾跻身汤森路透2014 年新兴前沿，而“新型口服抗凝药防治症状性静脉血栓栓塞”则成为今年的 Top10 热点前沿之一。

“新型口服抗凝药防治症状性静脉血栓栓塞”热点前沿主要集中在达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班等新型口服抗凝药与标准药物华法林治疗静脉血栓栓塞的临床疗效（短期和长期）及安全性对比研究上。该前沿的 11 篇核心论文中的 10 篇论文记载了达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班等 NOACs 的三期临床试验。其中 9 篇论文发表在《New England Journal of Medicine》上，另外一篇发表在《Circulation》上。除了10 篇临床试验的论文外，2014 年荷兰莱顿大学的研究者对比较两类抗凝药物的研究做了系统回顾和 Meta 分析，比较新型药物和华法林的效果和副作用。这些研究结果都表明，新型口服抗凝药对静脉血栓栓塞的短期和长期疗效均不亚于标准华法林治疗，且出血风险更低，可以为静脉血栓栓塞提供有效且安全的起始和维持治疗。新型口服抗凝药的优势在于其改善了有效性，提高了安全性，增加了简便性。劣势在于目前没有逆转药物以及价格较高。

加拿大、荷兰、美国、英国等国在“新型口服抗凝药防治症状性静脉血栓栓塞”热点前沿中表现最为活跃（表 17），其中加拿大研究者参与 9 篇核心论文（81.8%）的发表，荷兰、美国的研究者也各参与 8 篇核心论文（72.7%）的发表。由表 17 可见，该热 点前沿的国家间合作与机构间合作均较为频繁密切。

该热点前沿施引论文 Top10 产出国中，美国的施引论文量几乎占 Top10 国家施引论文总量的 37.1%（表 18），反映了美国在该前沿研究的活跃地位。施引论文 Top10 产出机构里值得关注的有加拿大麦克马斯特大学和荷兰阿姆斯特丹大学，这两个机构也处于核心论文产出机构 Top3 之列。

2.重点热点前沿——“激酶抑制剂治疗 B 细胞淋巴瘤”

B 细胞淋巴瘤是 B 细胞发生的实体肿瘤，根据病理组织学的不同，可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。其中以弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/ 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）等 5 种 B 细胞非霍奇金淋巴瘤最为常见，占非霍奇金淋巴瘤的 3/4。

近年来，淋巴系统肿瘤治疗模式由传统非特异性抗增殖化疗转向针对特异分子信号转导的靶向治疗与传统化疗相结合。B 细胞抗原识别受体（B-cellantigen receptor, BCR）信号转导的持续激活对 B 细胞淋巴瘤的细胞增殖和生存起关键作用。开发抑制 BCR 信号通路的药物，抑制 BCR 信号转导，从而抑制恶性 B 细胞的增殖，成为 B 细胞淋巴瘤治疗的新热点。“激酶抑制剂治疗 B 细胞淋巴瘤”也成为本年度的热点前沿之一。该热点前沿标志着未来致命血癌可能变成一个高度可治疗的疾病。Syk 抑制剂、Btk 抑制剂和 PI3Kδ 抑制剂是 3 类能影响 BCR 信号传导、 阻断恶性 B 淋巴细胞增殖及存活的蛋白酶体抑制剂。“激酶抑制剂治疗 B 细胞淋巴瘤”前沿捕捉到的 B 细 胞淋巴瘤治疗领域的核心论文主要集中在这 3 种激酶 抑制剂上。

Fostamatinib 是第一个进入临床试验且用于治疗淋巴瘤、自身免疫病和类风湿性关节炎的脾脏酪氨酸激酶（Syk）抑制剂。本前沿的核心论文中被引次数最高的论文（306 次）来自美国罗切斯特大学 Friedberg JW 等 2010 年发表在《Blood》上的对 B 细胞非霍奇金淋巴瘤和 CLL 的 1/2 期临床试验。该临床试验显示，fostamatinib 针对多种肿瘤显示出良好 的抑瘤效应。

本前沿中关于 Bruton 酪氨酸激酶 （Btk） 抑制剂 ibrutinib 的核心论文有 12 篇，占核心论文总数的 1/3，是本热点前沿的主导。其中关于 ibrutinib 的临 床前研究集中在 2010 年、2011 年和 2012 年，包括 Pharmacyclics 公司的 Buggy JJ、美国俄亥俄州立大 学综合癌症中心的 Byrd JC、荷兰阿姆斯特丹大学的 Spaargaren M 以及美国德克萨斯大学休斯顿健康科 学中心的 Burger JA 等的 4 项研究。这些临床前研究为 ibrutinib 治疗 B 细胞淋巴瘤的临床试验提供了依据。2013 年的 3 篇高被引论文直接促进了 ibrutinib（PCI-32765）被批准用于 MCL 和 CLL 的治疗药物。 2013 年 11 月 13 日，ibrutinib 作为 FDA第二个突破 性新药被加速、优先审评和孤儿产品指定治疗 MCL。 2014 年 2 月 12 日又以加速、优先审评和孤儿产品批准 ibrutinib 治疗 CLL。

本前沿中关于 PI3Kδ 抑制剂 idelalisib（CAL-101） 的核心论文有 8 篇，主要集中在 2014 年，占总核心 论 文 数 的 1/4。2014 年《New England Journal of Medicine》发表了两项研究，报道了 idelalisib 可以 延长难以治愈的 B 细胞淋巴瘤患者的寿命，而无需传 统的化疗。由于 idelalisib 的显著疗效，2014 年 7 月 23 日，美国 FDA 批准了 idelalisib 的三种 B 细胞淋巴 瘤适应症：和利妥昔单抗联合治疗复发的 CLL、作为 单药治疗 FL 和 SLL。

就参与临床研究的国家而言，在“激酶抑制剂治 疗 B 细胞淋巴瘤”热点前沿中，以美国最为活跃，参 与 29 篇（82.9%）核心论文的发表（表 19），远超 产出第二的德国（9 篇）。核心论文 Top10 产出机构 中除德国乌尔姆大学外，其余均在美国。结合施引论 文产出分布情况（表 20），更充分地说明美国在该 热点前沿中的绝对主导地位，这与美国全球领先的新 药研发能力是一致的。中国位居该热点前沿施引论文 Top10 产出国的第 9 名，反映中国的“激酶抑制剂治 疗 B 细胞淋巴瘤”研究也形成了一定的规模。

3.新兴前沿

“慢病毒载体介导造血干细胞基因治疗遗传性疾病” 基因治疗传统方法是利用遗传工程载体将突变基 因功能拷贝传送到病变细胞基因组中，有可能存在触 发肿瘤形成、毒性作用等风险。近年来，将外源目的 基因导入造血干细胞，利用造血干细胞自我更新及分 化为各种细胞系的能力以达到治疗遗传性疾病目的的 研究已取得重要进展。慢病毒载体在感染的过程中可 形成前整合复合物，该复合物中的基质蛋白含有可被 胞核运输机制识别的定位信号，可定位到核孔，然后 通过核孔进入细胞核，不需要有丝分裂，因而成为有 效感染造血干细胞和进行基因治疗的工具。但慢病毒载体介导的造血干细胞基因治疗尚未进入临床广泛应 用阶段。

因此，意大利圣拉斐尔科学研究所在顶级期刊《Science》2013 年 341 卷上发表的 2 篇有关将慢病 毒载体介导的造血干细胞基因治疗应用于基因缺陷遗 传性疾病（Wiskott-Aldrich 综合征、异染性脑白质营 养不良）治疗的小样本临床试验性研究，迅速引起研 究者的关注（共被引用 233 次）。“慢病毒载体介导 造血干细胞基因治疗遗传性疾病”也成为今年较为突 出的新兴前沿。

临床医学领域各国表现

临床医学领域包括 10 个热点前沿和 7 个新兴前 沿，该领域美国的表现最为突出，它是英国、德国和 法国的优势领域，虽然这三个国家与美国仍有差距， 但是三国在医学领域的表现可圈可点。贡献度方面， 德国和法国分别以 9 个前 3 名和 8 个前 3 名，在该领域领先于英国的 4 个前 3 名，但从第 1 名的前沿数来 看这三个国家的排序是德国、英国和法国。中国虽然 有 4 个前沿有核心论文入选，但仅在“母体血浆 DNA 测序用于胎儿非整倍体无创诊断”1 个热点前沿收获 第 3 名，可谓在临床医学前沿竞技场上占了一席之地。日本虽然在 7 个研究前沿上有资格参与国际较力，但是都没有进入前 3 名。

前沿引领度方面，英国在“恩杂鲁胺用于转移性 去势抵抗性前列腺癌”新兴前沿获得第 1 名。德国在2 个前沿收获第 1 名，其中在“去肾交感神经术治疗 顽固性高血压”热点前沿上以绝对优势超过美国。该 前沿起始于 2009 年澳大利亚 Krum 教授的原创性工 作。经过 5 年的发展，“去肾交感神经术治疗顽固性高血压”成为热点前沿，德国在该前沿贡献了 12 篇通讯作者核心论文，位列第 1 名，澳大利亚则以 9 篇通讯作者核心论文屈居第 2 位。德国的另外 1 个第 1 名来自于“Simeprevir 用于初治基因 1 型丙型肝炎” 新兴前沿，与美国和日本并列第 1。

在潜在贡献度和潜在引领度方面，17 个前沿的第 1 被美国包揽，英国和德国获得了较多的 2-3 名，这 两个国家的发展实力不相上下。在该领域潜在发展指 标方面，相较前三个国家，法国、中国和日本的临床 医学家仍需付出更大的努力。