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Revatio(枸橼酸西地那非[sildenafil citrate])注射剂使用说明书2009年11月第一版
批准日期：2009年11月18日；公司：PFIZER辉瑞制药有限公司
FDA批准Intravenous Formulation Of Pfizer公司的Revatio (西地那非)的静脉制剂为治疗肺动脉高压
译自：http://www.accessdata./drugsatfda_docs/label/2009/021845s006lbl.pdf
NEW YORK--(BUSINESS WIRE)-- 2009年11月20日 –辉瑞公司宣布美国FDA已批准Revatio (西地那非) 注射剂，一种静脉制剂的Revatio。Revatio是唯有的可买到片和静脉制剂的FDA-批准的磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂。
Revatio适用于为肺动脉高压成年患者的治疗(WHO组I)改善运动能力和延缓临床恶化。延缓临床恶化被显示当Revatio被添加至依前列醇背景治疗。目前尚未充分评价用波生坦患者REVATIO的疗效。Revatio 注射剂是为当前开Revatio片的肺动脉高压患者，但暂时不能服用口服药物的患者继续治疗。
肺动脉高压是一种罕见，进行性疾病累及世界估计100,000男性和妇女。这种不治之症特点是肺动脉持续高血压，往往导致心衰和过早死亡。肺动脉高压可能发生未知潜在原因，或可能发生伴随其他疾病。
由于肺动脉高压的慢性性质，持续医药治疗可延缓患者临床恶化。但是，在某些病例中，在一段时间内不能选择口服给药。在以后阶段往往可以再次用口服治疗，在患者不能服用口服剂型期间，保持肺动脉高压患者健康很重要。
辉瑞公司肺血管病，临床开发和医疗事务副总裁Cara Cassino 博士说“注射剂的批准清楚显示辉瑞致力于开发治疗面对肺动脉高压患者急需”“这个重要里程碑强调特殊医护事业单位致力于先进治疗为严重和危及生命情况如肺 血管病”。
关于Revatio
2005年6月美国FDA和2005年11月欧洲医药局(EMEA) 批准Revatio片。美国胸科医师学会临床实践指导原则中建议为肺动脉高压的治疗Revatio为成年肺动脉高压患者，功能性类别 II和III。
11 一般描述
REVATIO，一种为肺动脉高压口服治疗，是西地那非枸橼酸盐，一种选择性环一磷酸鸟苷 (cGMP)-特异性磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂。西地那非也作为伟哥万艾可VIAGRA?为勃起功能障碍上市。
枸橼酸西地那非在化学上被设计成1-[[3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl)-4ethoxyphenyl] sulfonyl]-4-methylpiperazine枸橼酸盐和有以下结构式：
枸橼酸西地那非是一种白色至灰-白色结晶粉，水中溶解度3.5 mg/mL和相对分子量666.7。REVATIO制剂成为白色，薄膜包衣园片等效于20 mg西地那非口服给药。除了活性成分，枸橼酸西地那非，各片含下列无活性成分：微晶纤维素，无水磷酸钙，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素，二氧化钛，乳糖一水合物，和三醋精。
1 适应证和用途
REVATIO?是适用于为肺动脉高压的治疗(WHO组I)改善运动能力和延缓临床恶化。当REVATIO被添加至背景依前列醇[epoprostenol]治疗显示临床恶化的延缓[见临床研究(14)].
使用的限制
在同时用波生坦[bosentan]患者中尚未充分评价REVATIO的疗效。
2 剂量和给药方法
2.1 肺动脉高压(PAH)
REVATIO的推荐剂量是20 mg一天3次(TID)。应有或无食物间隔约4-6小时用REVATIO片。
在临床试验中使用较高剂量未得到更大疗效。不推荐用高于20 mg TID治疗。未试验低于20 mg TID剂量。不知道低于20 mg TID剂量是否有效。
3 剂型和规格
提供REVATIO为白色，薄膜包衣，园片刻上“RVT20”含枸橼酸西地那非等同于20 mg西地那非。
4禁忌证
4.1 与有机硝酸盐使用
在用任何形式有机硝酸盐患者中不要使用REVATIO，与本品对一氧化氮/cGMP通路已知作用一致，西地那非显示加强硝酸盐的降压作用。
4.2 超敏反应
已知对西地那非或片任何组分超敏性患者禁忌REVATIO。
伴使用西地那非曾报道罕见病例超敏性包括过敏反应/休克事件和过敏样反应. The majority of 报道的事件大多数是非严重超敏反应.
5 警告和注意事项
5.1 新血管作用
REVATIO有血管扩张性质，导致血压轻度和短暂降低。在开REVATIO处方前，仔细考虑患者是否有with 某些潜在条件可能被这类血管扩张效应不良地影响(如，有休息低血压患者[BP < 90/50]，体液耗竭，严重左心室流出梗阻，或自主神经失调)。
肺血管扩张药可能显著地恶化肺静脉阻塞病(PVOD)患者的心血管状态。因为无REVATIO给予静脉阻塞病患者的临床资料，建议这类患者不给予REVATIO。当REVATIO被给予时发生肺水肿征象，考虑伴发PVOD的可能性。
因为没有下列组中关于REVATIO的安全性和有效性对照的临床资料，谨慎开处方：
- 在最近6个月内遭受心肌梗死、中风、或危及生命心律失常患者；
- 有冠状动脉疾病引起不稳定性心绞痛患者；
- 有高血压(BP > 170/110)患者；
- 当前用波生坦治疗患者。
使用α-阻滞剂
磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂，包括西地那非，和α-肾上腺能阻滞药二者都是有降血压作用血管扩张剂。当血管扩张剂联合使用时，可以预期对血压的相加作用。在某些患者, 同时使用这两类药物可能显著降低血压, 导致症状性低血压。在西地那非相互作用研究用 α-阻滞剂，报道症状性低血压由眩晕和头晕组成 [见药物相互作用(7)]. 在这些相互作用研究期间无昏厥或昏晕报道。联合使用磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂和α-阻滞剂的安全性可能受其它变量影响，包括血管内容量耗竭和同时使用抗高血压药物。
5.2 对出血的影响
在人中，当单用西地那非或与阿司匹林合用时对出血时间无影响。用人血小板体外研究表明西地那非加强硝普化钠(一氧化氮供体)抗集聚作用。在麻醉兔中肝素和西地那非联用对出血时间有相加作用，但在人中未曾研究这种相互作用。
有肺动脉高压患者中用西地那非继发于结缔组织疾病(CTD)鼻衄的发生率为13%。在原发性肺动脉高压(PPH)患者未见这种效应(西地那非3%，安慰剂2%)。同时口服维生素K拮抗剂西地那非-治疗患者中鼻衄的发生率也较高(9%与未同时维生素K拮抗剂治疗患者相比2%)。
有出血疾患或活动性消化性溃疡患者中REVATIO的安全性尚未知。
5.3 与利托那韦和其它强CYP3A抑制剂使用
同时给予蛋白酶抑制剂利托那韦(一种高强CYP3A抑制剂)实质上增加血清西地那非浓度；所以，建议利托那韦或其它强CYP3A抑制剂与REVATIO不要合用[见药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)]。
5.4 对眼的影响
当用磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂，包括REVATIO时1只或双眼突然丧失视力的事件中建议患者寻求立即就医。这样一种事件可能是非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)征象，视力下降的一个原因包括永久丧失视力，上市后曾报道短暂伴随所有磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂，包括西地那非的使用，当勃起功能障碍治疗使用时。不可能确定这些事件是否直接与使用磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂或与其它因子相关。医生还应与单眼早已经受非动脉炎性前部缺血性视神经病变[NAION]患者讨论NAION风险增加，包括这类个体是否受使用血管扩张剂，如磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂不良影响[见不良反应(6.2)]
没有在色素性视网膜炎患者，一种少数人患的视网膜磷酸二酯酶遗传疾病中REVATIO的安全性和有效性对照的临床资料。在这些患者谨慎开REVATIO的处方。
5.5 听力损伤
当用磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂，包括REVATIO时，突然发生听力减低或丧失事件时，建议患者寻求立即就医。曾报道用磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂，包括REVATIO短暂伴有这些事件，其中可能伴有耳鸣和眩晕。不可能确定这些事件是否直接与用磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂或与其它因子有关[见不良反应(6.2)]。
5.6 与其它磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂联用
西地那非也以VIAGRA?上市。尚未曾研究REVATIO与VIAGRA或其它磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂的安全性和有效性。告知患者用REVATIO不要用VIAGRA或其它磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂。
5.7 长时间勃起
在阴茎解剖学变形患者 (如，角度形成，阴茎海绵体纤维化，或阴茎硬结病[Peyronie’s disease])或在有情况可能倾向于阴茎异常勃起患者(如，镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤，或白血病)慎用REVATIO。在勃起时间长于4小时事件中，患者应立即求医辅助。如阴茎异常勃起(疼痛性勃起时间长于6小时)未立即治疗，阴茎组织损伤和对可能导致永久丧失效力。
6 不良反应
在使用说明书中另处讨论下列严重不良反应：
- 低血压[见警告和注意事项(5.1)]
- 视力丧失[见警告和注意事项(5.4)]
- 听力丧失[见警告和注意事项(5.5)]
- 阴茎异常勃起[见警告和注意事项(5.7)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，某药临床试验中观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
从12周，安慰剂-对照临床研究和一项开放延伸研究，在277例肺动脉高压治疗患者中得到安全性资料。被研究剂量直至80 mg TID。
20 mg TID推荐剂量REVATIO-治疗患者停药总频率为3%和安慰剂组相同。
表1中显示在肺动脉高压安慰剂-对照试验中，REVATIO推荐剂量(20 mg TID)治疗患者报道的不良药物反应至少3%而且REVATIO患者比安慰剂患者更频。不良事件一般短暂和性质轻至中度。
剂量大于推荐剂量20 mg TID时, 某些不良事件的发生率更高包括脸红、腹泻、肌肉痛和视觉障碍。视觉障碍被鉴定为轻和t暂时，和色彩视觉占优势，但也对光敏感增加或视力模糊。
在推荐剂量西地那非20 mg TID视网膜出血的发生率为1.4%相比安慰剂为0%；而对所有被研究西地那非 剂量为1.9%相比安慰剂为0%。在推荐剂量和在所有研究剂量眼出血的发生率西地那非都是1.4%相比安慰剂1.4%。经受这些事件患者有出血风险因子包括同时抗凝治疗。
在一项安慰剂-对照REVATIO固定剂量调整研究(用推荐剂量20 mg TID起始和增加至40 mg TID和然后80 mg TID)在肺动脉高压中作为对静脉依前列醇的辅助，表2中显示报道不良事件比安慰剂组更频(> 6%差别)。
6.2 上市后经验
以下不良反应已被确定西地那非的批准使用期间(为肺动脉高压和勃起功能障碍两者上市)。因为这些反应报告是志愿和来自不确定大小的人群，并非总是可能可靠估算这些反应的频数或确定与产品暴露的因果相互关系。
心血管事件
在上市后经验中用西地那非在适用于勃起功能障碍剂量，曾报道严重心血管、脑血管、和血管事件，包括心肌梗死、心脏性猝死、室性心律失常、脑血管出血、短暂性脑缺血发作,高血压、肺出血、和蛛网膜下和大脑内出血短暂伴随药物的使用。大多数，但不是全部这些患者有已存在的心血管风险因子. 这些事件许多被报道发生性活动期间或其后很短，而少数报道使用西地那非无性活动短时间发生。其它发生于使用同时性活动后小时至天。不可能确定这些事件是否与西地那非，与性活动，与患者所患心血管病，或与这些或其它因子的联合直接相关。
减低和丧失视力
当用于治疗勃起功能障碍时，非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)，视力下降的一个原因包括永久丧失视力，上市后曾报道使用磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂，包括西地那非短暂伴有NAION。这些患者大多数有发生NAION潜在解剖和血管风险因子，但非全部都有，包括但不一定限于：视凹/视神经盘比率[low cup to disc ratio (“crowded disc”)]、年龄超过50、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、高脂血症和吸烟。不可能确定这些事件是否与使用磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂，与患者潜在血管风险因子或解剖缺陷，与这些因子的联合，或与其它因子直接相关[见警告和注意事项(5.4)]。
听力丧失
上市后曾报道使用磷酸二酯酶型5[PDE5]抑制剂，包括REVATIO短暂伴有听力突然减低或丧失病例。在某些病例中，报道医疗条件和其它因子在耳科不良事件中可能也起作用。在许多病例中医学随访资料有限。不可能确定这些报道事件是否与使用REVATIO，与患者对听力丧失潜在风险因子，这些因子的联合，或与其它因子直接相关[见警告和注意事项(5.5)]。
其它事件
下面列出上市后使用REVATIO期间鉴定包括其它不良事件。列出不包括从临床试验和本节另处列出的不良事件。这些事件被选人或由于其严重性，报道频数，缺乏清楚另外原因，或这些因子的联合。因为这些反应是来自人群大小不确定自愿报道，不可能可靠估算其频率或确定与药物暴露因果关系。
神经系统：癫痫发作, 癫痫发作复发
12 临床药理学
12.1 作用机制
西地那非是肺血管的平滑肌中一种cGMP特异性磷酸二酯酶型5[PDE5]的抑制剂，其中磷酸二酯酶型5[PDE5] 负责cGMP的降解，所以，西地那非增加肺血管平滑肌细胞内cGMP导致松弛。在肺高血压患者中这可能导致肺血管床的血管扩张和，全身循环内血管扩张至较低程度。
研究体外已证明西地那非对磷酸二酯酶型5[PDE5]是选择性的。其作用对磷酸二酯酶型5[PDE5]比对其它已知磷酸二酯酶更强(对PDE6强10-倍，对PDE1> 80-倍，对PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10、和PDE11 > 700-倍)。对磷酸二酯酶型5[PDE5]相比PDE3选择性约4,000-倍是重要的，因为PDE3是涉及心脏收缩性的控制。对磷酸二酯酶型5[PDE5]与PDE6比较西地那非只约强10-倍，后者是视网膜内发现的酶和参与视网膜的光转换通路。这个较低选择性被认为是用较高剂量或血浆水平时观察到颜色视力相关异常的基础[见临床药理学(12.2)]。
除了肺血管平滑肌和海绵体，其它组织中也发现磷酸二酯酶型5[PDE5]包括血管和内脏平滑肌和血小板。在组织中磷酸二酯酶型5[PDE5]被西地那非的抑制作用可能是体外观察到一氧化氮增强血小板抗-聚集活性，和体内轻度周边动-静脉扩张的基础。
12.2 药效学
REVATIO对血压的影响
健康志愿者单次口服西地那非剂量100 mg产生仰卧血压减低(收缩/舒张血压平均最大降低8/5 mmHg)。在给药后约1-2小时血压降低最注目，而在8小时与安慰剂无差别。用25 mg，50 mg和100 mg剂量西地那非也注意到对血压相似效应。所以在此剂量范围内效应与剂量或血浆水平无关。同时接受硝酸盐患者记载更大效应[见禁忌证(4)]。
在健康志愿者中单次口服剂量西地那非直至100 mg对ECG没有产生有临床意义的效应。在慢性给药80 mg TID至肺动脉高压患者，报道无临床上有意义的效应。
慢性给予80 mg TID 西地那非至健康志愿者后，仰卧收缩和仰卧舒张血压从基线最大平均的变化分别是减低9.0 mmHg和8.4 mmHg。
慢性给予80 mg TID 西地那非至有全身高血压患者后，收缩和舒张血压从基线的平均变化分别是减低9.4 mmHg和9.1 mmHg。
慢性给予80 mg TID 西地那非至肺动脉高压患者后，收缩和舒张血压观察到比上述较小的减低(二者均减低2 mmHg)。
REVATIO对视力的影响
在单次口服剂量100 mg和200 mg，用色相测试套[Farnsworth-Munsell 100-hue test]检测到短暂剂量相关的颜色辨别(蓝/绿)的损伤，峰效应接近血浆峰水平。这个发现与PDE6的抑制作用一致，涉及视网膜光转换作用。在剂量至200 mg视觉功能评价揭示REVATIO对视觉灵敏度，眼内压，或瞳孔测量均无影响。
12.3 药代动力学
吸收和分布
口服给药后REVATIO被迅速吸收，平均绝对生物利用度41%(25-63%)。在空腹状态口服给药30至120分钟内达到血浆最大浓度观测值(中位数60分钟)。当与高脂餐服用时REVATIO吸收速率减低，Tmax平均延缓60 分钟和Cmax平均减低29%。西地那非的平均稳态分布容积(Vss)为105 L，表明分布至组织。西地那非及其主要循环N-去甲基代谢物均约96%结合至血浆蛋白。蛋白结合与药物总浓度无关。
代谢和排泄
西地那非主要通过CYP3A(主要途径)和细胞色素P450 2C9(CYP2C9，次要途径)肝微粒体同功酶清除。从西地那非的N-去甲基化作用得到主要循环代谢物及其本身进一步代谢。这个代谢物有磷酸二酯酶选择性谱形相似于西地那非和对磷酸二酯酶型5[PDE5]体外效能约为母药的50%。在健康志愿者中，此代谢物的血浆浓度为西地那非所见的约40%，所以代谢物约占西地那非药理学效应的20%。但是，在肺动脉高压患者中,代谢物与西地那非比例较高。西地那非和活性代谢物末端半衰期均约4小时。
或口服或静脉给药，粪中西地那非以代谢物排泄(约口服剂量的80%)和尿中程度较低(约口服剂量的13%)。
群体药代动力学
在肺动脉高压患者中用群体药代动力学模型评价西地那非药代动力学，评估因子包括年龄，性别，种族和肾和肝功能。为群体药代动力学评价得到的数据组含有宽广范围人口统计数据和伴肝和肾功能实验室参数。这些因子对肺动脉高压患者西地那非 药代动力学无显著影响。
肺动脉高压患者当与健康志愿者比较时平均稳态浓度较高20-50%。与健康志愿者比较Cmin水平加倍。两项发现提示肺高血压患者与健康志愿者比较西地那非的清除率较低和/或口服生物利用度较高.
老年患者：
健康老年志愿者(65岁或以上)有减低的西地那非清除率，与健康较年轻志愿者(18-45岁)所见浓度比较，分别导致约84%和107%较高血浆西地那非及其活性N-去甲基代谢物浓度。由于血浆蛋白结合中年龄差别，游离(非结合)西地那非及其活性N-去甲基代谢物的AUC相应增加分别为45%和57%。
肾损伤：
在有轻(CLcr = 50-80 mL/min)和中度(CLcr = 30-49 mL/min)肾损伤志愿者中，单次口服给予西地那非(50 mg)不改变西地那非的药代动力学。有严重(CLcr < 30 mL/min)肾损伤志愿者与年龄-匹配无肾损伤志愿者比较，西地那非清除率减低，导致AUC和Cmax约加倍。此外，受试者有严重肾损伤与正常肾功能受试者比较，N-去甲基代谢物AUC和Cmax值分别显著增加200 %和79 %。
肝损伤：
有轻至中度肝硬变(Child-Pugh类别A和B)志愿者与年龄匹配无肝损伤志愿者比较，西地那非清除率减低，导致AUC(84%)和Cmax(47%)增加。未曾研究严重肝损伤(Child-Pugh类别C)患者。
药物相互作用研究
西地那非的代谢是主要地通过CYP3A(主要途径)和CYP2C9(次要途径)细胞色素P450酶亚型介导的。所以，这些同功酶的抑制剂可能减低西地那非清除率和这些同工酶的诱导剂可能增加西地那非清除率。
西地那非是细胞色素P450酶亚型1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A的弱抑制(IC50 >150 μM)。
利托那韦[Ritonavir]和其它CYP3A抑制剂：
在健康志愿者研究中，与利托那韦同时给药, 一种强CYP3A 抑制剂, 在稳态时(500 mg BID)与西地那非(100 mg单剂量)导致300%(4-倍)增加西地那非的Cmax和1000% (11-倍)增加西地那非的血浆AUC。在24小时，血浆西地那非水平仍约200 ng/mL，与之比较当单独给予西地那非约5 ng/mL。这与利托那韦对宽广范围P450底物明显效应一致。尽管其它蛋白酶抑制剂间相互作用 (除了沙奎那韦[saquinavir])和REVATIO尚未研究，它们同时使用预计增加西地那非水平。
来自临床试验患者人群资料表明当与CYP3A抑制剂同时给药西地那非清除率减低。无同时给药时，在剂量80 mg TID时与剂量20 mg TID时比较，显示西地那非暴露是较高5-倍。这个浓度范围覆盖在用CYP3A抑制剂 (除了对强抑制剂例如酮康唑、伊曲康唑、和利托那韦)特殊-设计的药物相互作用研究中观察到覆盖的相同增加西地那非的暴露。
健康志愿者与西地那非(50 mg)同时给予西咪替丁[Cimetidine](800 mg)，一种非特异性CYP抑制剂，引起血浆西地那非浓度增加56%。
当单次100 mg剂量西地那非与红霉素，一种CYP3A抑制剂，在稳态时同时给药(500 mg BID共5天)，西地那非全身暴露(AUC)增加182%。
在健康志愿者中进行的一项研究，HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦，一种CYP3A抑制剂，在稳态时(1200 mg TID)与西地那非(100 mg单剂量)的合用导致西地那非的Cmax增加140%和西地那非的AUC增加210%。
波生坦：
一项健康男性志愿者研究中，西地那非(80 mg TID)在稳态时与波生坦 (125 mg BID)在稳态时(CYP3A，CYP2C9的中等诱导剂和细胞色素P450 2C19)的合用的可能性导致西地那非AUC减低63%和西地那非Cmax减低55%。同时给药导致波生坦的AUC增加50%。两药联用没有导致临床上有意义的血压变化(仰卧或站立)。同时给予强CYP3A诱导剂预计引起西地那非血浆水平更大减低。
依前列醇：
由于依前列醇的合用西地那非(80 mg tid)生物利用度平均减低为28%，导致平均稳态浓度约22%较低。所以，存在依前列醇西地那非暴露略微减低不认为有临床意义。西地那非对依前列醇药代动力学影响不清楚。
CYP底物和β-阻滞剂：
临床试验资料群体药代动力学分析表明当CYP3A底物和CYP3A底物和β-阻滞剂联用同时给药时西地那非清除率减低或口服生物利用度增加。
在一项健康志愿者研究，西地那非(100 mg)不影响 HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦和利托那韦稳态 药代动力学，两者均是CYP3A底物。
显示与甲苯磺丁脲[tolbutamide](250 mg)或华法林(40 mg)无明显相互作用，二者均被CYP2C9代谢。
口服避孕药：
同时口服避孕药(炔雌醇30 μg和左炔诺孕酮150 μg)不改变西地那非药代动力学。西地那非对口服避孕药(炔雌醇30 μg和左炔诺孕酮150 μg)血浆水平无影响。
阿托伐他汀[Atorvastatin]：
同时给予单剂量100 mg剂量西地那非与10 mg阿托伐他汀不改变或西地那非或阿托伐他汀药代动力学。
抗酸药：
单剂量抗酸药(氢氧化镁/氢氧化铝)不影响西地那非的生物利用度。
阿司匹林：
西地那非(50 mg)不加强阿司匹林(150 mg)引起的出血时间增加。
乙醇：
健康志愿者中，西地那非(50 mg)不加强平均血液乙醇最高水平0.08%乙醇的降血压效应。
14 临床研究
研究1
在277例肺动脉高压患者(定义为休息是平均动脉压≥ 25 mmHg与肺毛细血管楔压 < 15 mmHg)进行一项随机化，双盲，安慰剂-对照研究。患者功能性类别II-III占优势。允许背景治疗包括抗凝剂、地高辛、钙通道阻滞剂、利尿剂、和氧联用。不允许使用前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、和补充精氨酸。对波生坦反应失败的受试者也被排除。有左室射血分数< 45%或左室短轴缩短率< 0.2患者也不研究。
患者被随机化至接受安慰剂(n=70)或REVATIO 20 mg(n = 69)，40 mg(n = 67)或80 mg(n = 71) TID共12周阶段。他们有或原发性肺动脉高压[PPH](63%)，肺动脉高压伴结缔组织病(30%)，或手术修复后肺动脉高压左到右先天性心脏病病变(7%)。研究人群由25%男性和75%妇女组成平均年龄49岁(范围：18-81 岁)和基线6-分钟走路距离100和450米间。
主要有效性终点是在第12周时末次给药后至少4小时时 6-分钟走路距离从基线的变化。观察到用所有剂量REVATIO的安慰剂-校正平均走路距离增加45-50米。这些增加与安慰剂有显著差异，但剂量组与各自其它组无差别(图1)，表明剂量较高于20 mg TID没有增加临床效益。在4周治疗后走路距离明显改善并在第8周和第12周时维持。
图1. 6-分钟走路距离从基线的变化(米)：均数(95%可信区间)
在研究中预先确定子人群也被评价疗效，包括患者在基线时走路距离的差别，疾病病因学，功能性类别，性别，年龄，和继发性血流动力学参数(图2).
图2. 6-分钟走路距离(米)安慰剂校正从基线的变化按研究子组：均数(95%可信区间)
关键词：PAH = 肺动脉高压；CTD = 结缔组织疾病；PH = 肺高血压；PAP = 肺动脉压；PVRI = 肺血管抵抗指数；TID =每天3次。
对所有REVATIO剂量患者与用安慰剂患者比较。平均肺动脉压(mPAP)达到统计学上显著的减低。表3中可以找到来自其它血流动力学参数的数据。这些效应和6-分钟走路距离改善间的相互关系不知道。
表3. 在REVATIO 20 mg TID时血流动力学参数从基线至第12周的变化
剂量参数[均数(95% CI)] 安慰剂(n = 65)* REVATIO 20 mg TID (n = 65)*
mPAP (mmHg) 0.6 (-0.8, 2.0) -2.1 (-4.3, 0.0)
PVR (dyn?s/cm5) 49 (-54, 153) -122 (-217, -27)
SVR (dyn?s/cm5) -78 (-197, 41) -167 (-307, -26)
RAP (mmHg) 0.3 (-0.9, 1.5) -0.8 (-1.9, 0.3)
CO (L/min) -0.1 (-0.4, 0.2) 0.4 (0.1, 0.7)
HR (beats/min) -1.3 (-4.1, 1.4) -3.7 (-5.9, -1.4)
由于丢失评估，对各参数每治疗组患者数略微变化。
277例治疗患者中，259例进入长期，无对照延伸研究。在1年结束时，这些患者的94%仍生存，此外，用西地那非患者走路距离和功能性状态表现稳定。无对照组，必须谨慎解释这些资料。
研究2
在267例用静脉依前列醇稳定化的肺动脉高压患者中进行一项随机化，双盲，安慰剂对照研究。患者必须有在休息时平均动脉压(mPAP) ≥ 25 mmHg和肺毛细血管楔压(PCWP) ≤ 15 mmHg；在随机化前21天内通过右心导管化，和基线6-分钟走路试验距离≥ 100 m和≤ 450 m。患者被随机化至安慰剂或REVATIO(以一固定递增调整剂量，起始从20 mg至40 mg和然后80 mg每天3次)当与静脉依前列醇联用。
患者有原发性肺动脉高压(80%)或继发于结缔组织病肺动脉高压(20%)。在基线时患者有WHO功能性类别I(1%)，类别II(26%)，类别III(67%)，或类别IV(6%)。平均年龄为48岁，80%是女性，和79%是高加索人。
主要终点的分析显示在16周时REVATIO组与安慰剂组比较6-分钟走路距离统计显著更大增加。在16周时从基线的平均变化(末次观测值结转last observation carried forward)西地那非组为30米与之比较安慰剂组为4米,给出校正治疗差别26米(95% CI：10.8，41.2) (p = 0.0009)。
用西地那非患者与用安慰剂患者比较达到统计显著的mPAP减低。观察到安慰剂-校正平均治疗效应-3.9 mmHg有利于REVATIO (95% CI：-5.7，-2.1) (p = 0.00003)。
临床恶化
肺动脉高压的至临床恶化时间被定义为从随机化至首次发生1次临床恶化事件(死亡，肺移植，波生坦治疗开始，或临床恶化需要依前列醇治疗中变化)。表4内总结有临床恶化事件患者。Kaplan-Meier估算值和分层同时序检验(log-rank test)证实安慰剂患者是3倍更容易经验1次事件和患者接受REVATIO相比安慰剂经受显著后延至临床恶化时间(p = 0.0074)。
表4. 临床恶化事件
安慰剂(N = 131) REVATIO (N = 134)
有临床恶化事件受试者数 n (%) 23 (17.6) 8 (6.0)
临床恶化事件的发生率 首次事件 所有事件 首次事件 所有事件
死亡 3 4 0 0
肺移植 1 1 0 0
由于肺动脉高压住院 9 11 8 8
临床恶化导致：依前列醇剂量变化开始波生坦治疗 9 1 16 1 0 0 2 0
恶化的比例95%可信区间 0.187 (0.12 - 0.26) 0.062 (0.02 - 0.10)
图3.至临床恶化时间(天)的Kaplan-Meier作图，ITT意向治疗人群
受试者用西地那非与安慰剂比较也显示功能性类别的改善。显示至少一种功能性类别的改善西地那非治疗患者(36%)为安慰剂组(14%)的2倍以上。
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