合理选择给药时间

合理选择给药时间

刘艳萍  王雁群

生物节律是生命过程的基本特征。机体生物节律的变化必然对药物的效应和药物在体内的代谢过程产生影响。经过一系列动物试验和临床实践观察，已经证实多数药物的药动学和药效学与机体的生物的节律存在密切的关系，如同等剂量的同一种药物因给药时间不同，其治疗作用和毒性反应明显不同。因此在掌握患者的生物节律的基础上，根据生物功能指标周期性变化的特点和药效学及药动学特征找出药物作用于机体后，治疗效果最好、毒性反应最低的时间规律，并以此制订合理的给药方案，从而提高药物疗效、减少药物剂量和降低不良反应的发生。

一、生命活动的节律性

（一）生物节律性

生物体的生命活动好比一座时钟，都是按照自己的规律不由自主的运动。以其预测和调整自身的生理活动和行为,来适应环境的昼夜周期性变化。这种运动规律是生物体在进化中适应外界环境的变化(如季节、昼夜等)而逐渐形成的。例如植物的“一岁一枯荣”、某些动物的冬眠、候鸟的迁徙、某些鱼龟的繁殖洄游、水生的蟹类动物涨潮时才会活动，而生长在岸上的蟹则会在退潮时觅食等，都具有明显的节律性。

（二）机体生命活动的节律性

机体的睡眠、觉醒、体温、呼吸、排便等几十种生理活动都是按生物钟的节律变化的。如月经初潮多在秋末冬初；自然分娩多在早晨5-7点；死亡多在上午6-10点；呼吸频率昼快夜慢；体温是早2～6点偏低，下午5～6点偏高；血压是白天活动时高，夜间睡眠时低；尿量和胃酸分泌是昼多夜少；肾上腺皮质激素是上午8点为峰值，晚上10～12点为低潮期；雌激素分泌是排卵开始最高峰，排卵后7～8天形成第二高峰，以后逐渐下降；痛觉最不敏感是上午，最敏感是下午。上午10点左右注意力最好，记忆效率高，午后2点生物钟处于低潮而易困倦。下午3点性格外向者则创造力最旺盛。下午5点嗅觉和味觉最敏感。下午6点体力和耐力达高峰。晚上10点后身体各功能处于低潮。月经按月来潮是人体生物钟按月轮回的典型例证。

（三）人体病理变化的节律性

节律性是各种生物的基本特征。这种高度的节律性，不可违反和使之散乱，否则容易出现疾病。例如三餐无定时的人，得胃肠疾病较正常人高几倍。机体的一些病理变化也呈现出规律性如：咯血多发生在6～9点或晚上6-12点，哮喘较常发生在夜间或清晨等。

二、机体节律性对药动学的影响

（一）药物吸收的时间性差异 

药物的吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。吸收要穿透细胞膜，通过简单扩散、易化扩散、主动转运等方式进行。口服药物的吸收受药物理化性质、胃肠道生物膜面积与结构、胃排空速度、PH及胃肠血流量的影响。胃酸分泌、胃液pH、胃肠蠕动强度、胃排空时间及胃肠血流量等均存在昼夜节律性，从而导致药物吸收的时间差异。研究表明，人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快。如保泰松、呋塞米等，在清晨吸收较快，傍晚吸收较慢。健康人上午7点口服吲哚美辛的血浓度值比下午7点服药要高得多，而且机体在晚间对吲哚美辛的感受性低，因此，晚间酌情增加吲哚美辛的用量，即可使患者易于耐受，又可保证药物在晚间有足够的血药浓度。上午9点口服纳多诺尔的达峰浓度是晚上8点口服该药物的2倍（分别为188ng/ml和93ng/ml）。傍晚服用舒巴坦时，药物的生物利用度比清晨服用约低30%。除口服外，肌内注射、透皮给药、眼部外用药的吸收也受昼夜节律的影响。如哌替啶在上午6点到10点时肌内注射较晚上6:30到晚上11点的吸收速率高3.5倍。

（二）药物分布的时间差异

药物分布受多种因素影响，如与血浆蛋白的结合、局部器官血流量、组织的亲和力、体液的PH值和药物的理化性质、体内屏障等，但主要是血浆组织蛋白结合率及药物穿过细胞膜的分配系数决定。药物进入血液循环后，部分与血浆蛋白结合形成复合物而暂时失去活性，只有当药物与血浆蛋白解离成为游离性才能发挥药理作用。影响药物与血浆蛋白质结合的因素有温度、血液pH、药物的理化性质及血浆蛋白的浓度等。

健康成人血浆蛋白水平有较大幅度的昼夜节律性改变，其峰值在下午4点，谷值在早晨4点；老年人稍有不同，峰值大约在上午8点，谷值仍在早晨4点。对于那些具较高结合率（＞85%）且表观分布容积较小的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果，具有显著的临床意义。一些弱酸性药物如磺胺二甲嘧啶、环己巴比妥等，在夜间与血浆蛋白的结合率低，分布容积则明显提高。弱碱性药物如苯妥英钠及丙戊酸在上午2点到6点的血浆游离含量最高；地西泮和卡马西平在早晨游离药物含量最低。顺铂与血浆蛋白的结合率的最高值在下午，最低值在早晨。上述差异的主要原因是血浆蛋白含量在不同时间段存在差异。

（三）药物代谢的时间差异 

药物在肝中的代谢取决于肝药酶的活性和肝脏的血流量，一些消除速率高的药物（如利多卡因、普萘洛尔）的代谢主要与肝血流量有关，肝血流量的昼夜变化引起肝灌注的改变，从而使药物清除存在时间差异；另一些消除速率较低的药物其生物转化则主要依赖于肝内药物代谢酶活性。肝血流量昼夜变化导致药物清除率的时间性差异。健康受试者仰卧位肝血流量呈昼夜节律性，上午8点肝血流量最高。早晨胃肠道血流量高于傍晚，这可解释亲脂性药物早晨与傍晚给药相比，C max 较高和Tmax 较短。如咪达唑仑在人体的血浆清除率早晨较高。硝苯地平下午6点给药后，家兔血中AUC值（药时曲线下面积）最小，因家兔肝血流量此时最大，硝苯地平口服后代谢快。动物研究已证实肝、肾、脑中的许多代谢酶其活性存在昼夜节律变化，与药物反应方面的差异有关。有学者发现大鼠肝中环己烯巴比妥氧化酶活性呈昼夜节律性，该酶在晚上10点活性最强，此时给予环己烯巴比妥诱导大鼠睡眠的时间最短。又如，磺胺类药物下午4点给药，血浆峰浓度较其他时间高，但乙酰化率也高，而在凌晨4点、下午2点和晚上8点服药则乙酰化率很低。早晨9点地西泮和N-去甲基地西泮水平较高，提示安定类药物脱羧和水解反应具有节律性。测定人体去甲替林及其主要代谢物10-羟基去甲替林血浆浓度，发现早晨服药的血药浓度较傍晚高，说明羟化反应存在昼夜变化。人服用缓释吲跺美辛的研究表明晚上8点给药比上午8点或12点给药的血浆吲哚美辛水平稳定得多，后两个时刻给药，血浆吲哚美辛含量较高。傍晚给药时，血浆去甲基吲哚美辛水平明显较高，表明肝中吲哚美辛去甲基化反应速率存在昼夜差异。

（四）药物排泄的时间差异 

许多药物及其代谢产物都由肾脏排泄，肾脏排泄率因肾血流量、肾小球滤过率和尿液pH的节律变化而呈明显节律性。在机体活动期，肾脏的排泄功能较高，因此人在白昼肾脏排泄率较高，而啮齿动物在晚间（活动期）肾排泄率较高。药物的理化性质也是影响肾排泄的重要因素。如亲水性药物主要以原形经肾脏排泄，这些药物肾排泄的变化由肾功能的昼夜变化而引起，所以亲水性药物，如阿替洛尔的肾排泄率在动物活动期较高。肾排泄在一定程度上也依赖于药物的离子化程度，受尿液pH时间节律变化的影响。如苯丙胺为碱性药物，在夜间或早晨尿液pH低时（即偏酸性），药物的尿中含量高；白天因尿pH高，其排泄率较低。

三、机体节律性对药效学的影响

许多药物效应的时间节律性与机体对药物敏感性的时间节律性有关。大量研究和临床观察均表明机体对药物敏感性的时间节律对药物作用的各个方面产生较大的影响。如在每天早晨6点服用阿霉素，白细胞减少的不良反应几乎没有发生；而顺铂在下午6点用药，原本出现的肾功能损害也很少发生。如将这两种药物的服用时间颠倒过来，白细胞下降将增加34%，肾功能损害上升25%。有专家指出约10%的癌症患者不是死于癌症而是因为用药时间不当所致。

（一）心血管系统的药物效应节律性

心力衰竭患者对地高辛等强心苷类药物的敏感性以早晨4点最高。比其他时间给药的疗效约高40倍。还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强。如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减小剂量，否则易出现毒性反应。普萘洛尔在早晨2点使用对患者的心率影响较小，不能抑制心动过速，而在上午8点和12点使用可以明显降低心率。给受试者口服双嘧达莫75mg，发现早晨6点给药的生物利用度高，晚上8点给药生物利用度较低，下午2点介于这两者之间。由于心绞痛和心肌梗死的发作高峰在上午9点到11点之间，晚上给药的生物利用度又较小，只是早晨的药效甚微，对控制心绞痛的发作不利。因此，晚上应当增加剂量或推迟给药时间。硝酸盐类药物在上午使用可以明显扩张冠状动脉，治疗心绞痛；而在午后使用同样剂量的药物却无法扩张冠状动脉。以硝酸盐类药物在上午6点到12点之间应用，对患者的心电图ST段会产生最有利的影响，用药后5-6h药效达到最高峰。因此，建议这类药物最好在早晨醒来时或起床后立即服用。

无论正常人还是高血压患者的血压均有昼夜节律性。血浆去甲肾上腺素浓度为白天高于夜间，且与血压的节律相吻合。β受体拮抗药、钙通道阻滞药、利尿药等的作用均与用药时间有关。比如普萘洛尔对大鼠减慢心率的作用夜间大于白天；在人体，普萘洛尔降压、减慢心率作用白天大于夜晚。说明β受体拮抗药药理作用的昼夜节律与交感张力有关，即交感张力大时作用也强。

上午患者血压较低，服用同样剂量胍乙啶，可产生较大治疗效应，同时易呈现直立性低血压；若下午及晚上用药，则较少出现直性低血压。如果早上减小胍乙啶剂量，下午及晚上增加剂量，可取得最佳效果。男性青年人静脉滴注去甲肾上腺素，血压的反应在上午3点最弱，而在上午6点到9点之间最强，上午12点有一个谷值，晚上9点有一个峰值。这与生理状态下血压在24h内有2次波动的情况相类似。这种现象可能与交感神经昼夜节律变化有关，也可能与肾上腺素受体数目变化有关。

（二）内分泌系统的药物效应节律性

胰岛素降血糖作用在早晨4点最敏感，低剂量给药即可获得较好效果。但糖尿病患者的空腹血糖和尿糖在早晨有一峰值，糖尿病患者的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值（早晨糖耐量实验最差）。因此，糖尿病患者早晨应当用胰岛素时还需增加用量。

在血浆自然峰值时（07:00-08:00）给予糖皮质激素，对垂体促肾上腺皮质激素释放的抑制程度最小。若远离高峰期用药，可严重抑制ACTH的释放；如长期每日3次给药，垂体-肾上腺轴可处于持久的抑制状态。因此，除特别需要短时静脉给药外，对多数长期用药者，应采用每日1次（短效制剂）或隔日1次（中效制剂），这样可有效防止肾上腺皮质的萎缩。

对于相同剂量的氢氯噻嗪，晚上7点给药利尿作用强，但可引起空腹血糖升高的不良反应；上午7点给药虽利尿作用弱于下午7点给药，但不良反应较弱，最好在上午7点前后使用氢氯噻嗪利尿。

（三）免疫系统的药物效应节律性

人体免疫系统在早晨最强，对病毒或易导致过敏物质的抵抗力最强，此时抗组胺药物对于免疫系统的抑制作用减弱。以赛庚啶为例，下午7点用药，其对变态反应的抑制作用仅持续6-8h，但上午7点给药，其抑制作用可持续10-11h。因此，赛庚啶合理的用药方法是早晨服药，并可在间隔较长时间后，如到晚上临睡前再用药1次。特非那定、氯苯那敏、苯海拉明等其他抗组胺药也以早上服用疗效最佳。

（四）造血系统的药物效应节律性

人骨髓细胞的DNA合成在上午8点到晚上8点最强，零点到早晨4点时最弱；人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多，夜间较少。与正常骨髓细胞的日周期相反，许多肿瘤，如非霍奇淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）的DNA合成在睡眠初期最多。骨髓和消化道是抗肿瘤药物容易发生不良反应的器官，若能根据这类细胞周期节律给药，则可减少不良反应。因此，当肿瘤细胞和正常细胞的日周期节律不同时，应在肿瘤细胞敏感性最大的时间给予抗肿瘤药物，效果最好，不良反应最小。如：环磷酰胺在晚上10点给药疗效最好，而在上午7点给药致畸作用最强，而上午1点最弱。

（五）消化系统的药物效应节律性

胃酸分泌早上低而夜间高。H₂受体拮抗药雷尼替丁睡前用药可以有效降低夜间及第二天的胃酸分泌。临睡前1次用药的治疗效果高于同等剂量分2次服药的治疗效果。H₂受体拮抗药夜间用药的另一个优点是只抑制胃酸夜间分泌高峰而不干扰消化系统的正常生理功能。

（六）呼吸系统的药物效应节律性

呼吸道对乙酰胆碱及组胺类的反应峰值在零点至凌晨2点，因此哮喘患者常在夜间及清晨发作。抗组胺药物在上午7点口服较晚上7点口服的效应发生慢而弱，但维持时间较长。因此抗组胺药晚间过早应用，其药理效应在次晨很低，不能发挥治疗和预防作用。为防止夜间哮喘的发作，可于临睡前用药并增加用量。

四、利用生命活动的节律性选择最佳服药时间

（一）糖尿病

1.概述

糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征代谢紊乱。高血糖是由胰岛素分泌减少或作用缺陷，或者两者同时存在而引起。糖尿病的病因至今尚未完全阐明，目前认为是一类由遗传、环境、免疫等复合因素引起的综合征。

糖尿病的分型主要是两型：①胰岛素依赖型糖尿病，自主免疫反应损害B细胞，导致胰岛素分泌绝对不足，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药物无效。②非胰岛素依赖型糖尿病，多因胰岛素与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致。非胰岛素依赖性糖尿病患者常伴有高胰岛素血症和（或）胰岛素抵抗。

正常人持续静脉滴注葡萄糖所诱导的胰岛素分泌呈现双峰。早期分泌高峰（第一相）出现在头10min，随后迅速下降，如继续维持滴注葡萄糖，在约90min后出现第二峰，胰岛素分泌持续增长，达平台后维持一段时间。非胰岛素依赖型糖尿病患者的胰岛素分泌反应缺陷，早期分泌相缺失或减弱，第二个胰岛素高峰延迟，因而有些患者在此阶段可表现为餐后低血糖。随着病情进展，血糖可逐渐升高。开始时，餐后高血糖刺激的胰岛素水平升高时空腹血糖恢复正常，但随着胰岛B细胞功能缺陷的发展，会发展为空腹高血糖。持续高血糖的刺激促进高胰岛素血症的发展，使胰岛素受体数目下降、亲和力降低，加重胰岛素抵抗。也有一些非胰岛素依赖型糖尿病患者，随着严重高血糖的发展，血胰岛素水平下降。

不仅使胰岛素分泌有异常，近年来，研究发现糖尿病患者的下丘脑—垂体—肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）、血压及心率都有异常，且具有一定的节律性。

（1）HPA轴  糖尿病与神经内分泌免疫网络的关系已引起学者们的高度重视，HPA轴作为一个重要的反馈调节系统，是神经内分泌免疫网络的枢纽，不仅对维持机体内环境平衡起着重要的作用，而且参与衰老、应激等病理过程。研究发现部分非胰岛素依赖型糖尿病患者存在不同程度的HPA轴功能失调，HPA轴功能改变在糖尿病（尤其是非胰岛素依赖型糖尿病）的发生、发展中可能起着重要作用。

众所周知，HPA轴以皮质醇为信息因子调节其自身平衡，其分泌模式可分为基础分泌和应激状态下的增量分泌（应激分泌）。并且，HPA轴分泌还具有昼夜节律性，呈“V”字分泌，早晨皮质醇浓度水平高，夜间水平低。观察HPA轴基础分泌和昼夜节律是衡量其功能是否正常的重要指标。已发现年轻的非胰岛素依赖型糖尿病患者上午8点皮质醇水平明显偏高，血皮质醇升高与血糖升高相关联。胰岛素敏感性较低的人群（如非胰岛素依赖型糖尿病患者）不仅血浆皮质醇浓度较正常对照人群升高，而且对ACTH的反应亦增强。亦即胰岛素抵抗人群的HPA轴功能存在一定程度紊乱。地塞米松抑制试验显示非胰岛素依赖型糖尿病患者早期无明显的垂体和肾上腺疾病，呈现出以皮质醇分泌亢进为主要表现的慢性垂体—肾上腺轴功能紊乱现象，病例对照研究发现非胰岛素依赖型糖尿病患者早晨血浆皮质醇水平升高，在ACTH水平升高的情况下，无论白天还是夜间其血浆皮质醇水平都不下降。而合理代谢控制下的非胰岛素依赖型糖尿病患者血浆ACTH浓度也呈升高趋势。总之，在糖尿病状态下，HPA轴的基础活动可呈升高状态，昼夜节律也可发生紊乱。

（2）血压  糖尿病患者的血压也具有一定的节律性。24h动态血压监测发现正常人血压曲线常呈双峰一谷的长柄杓型，以利于适应机体活动和保护心、脑、肾、血管等器官。研究发现糖尿病肾病早期患者就算偏测血压值正常，在早期已经出现夜间血压下降幅度减少，血压昼夜节律的异常，这种昼夜节律的异常与尿蛋白排泄率密切相关。另有学者对胰岛素依赖型糖尿病患者血压的研究中指出，非杓型曲线的出现，与尿微量蛋白的出现密切相关，随尿蛋白的增加其出现率也显著增加。

（3）心率  研究发现非胰岛素依赖型糖尿病患者心脏自主神经系统昼夜节律性消失，夜间迷走神经张力活动也相对减弱。这种异常使患者长期处于交感神经兴奋状态，心率较快且相对固定，增加了心电不稳定性，更易发生高危心律失常，且在一定程度上加快了心功能的恶化。对心肌梗死存活患者进行随访观察，发现其心率变异性（heart rate variability,HRV）的昼夜节律，发生与未发生严重心脏事件的患者中短期HRV指标没有明显区别，但其昼夜节律性却显著不同；没有发生严重心脏事件患者HRV呈现出更为明显的昼夜变化节律。对于糖尿病患者早期的自主神经病变，HRV本身尚属正常时，其昼夜形变已经发生相位延迟、振幅减低等异常变化。因此，HRV的昼夜节律有助于对更轻微的自主神经病变做出诊断。

糖尿病的治疗，强调早期治疗、长期治疗、综合治疗和个体化治疗的原则。治疗的药物包括胰岛素和口服降血糖药物。

2.降糖药

（1）胰岛素  糖尿病的择时治疗是指根据糖尿病的生物节律选择用药，调整因疾病而致的节律紊乱，使其恢复到正常的生理节律状态。糖尿病患者在空腹时血糖和尿糖都有昼夜节律性，糖耐量实验也呈昼夜节律性，非糖尿病患者则无此节律。而机体对胰岛素及降糖药物的敏感性，无论对健康人或糖尿病患者都有昼夜节律性。研究表明，机体在不同时段对胰岛素的需求有其规律性。机体于上午5点到9点对胰岛素最敏感，此时注射胰岛素用量小，降糖作用明显。但是，在实际治疗中，因为糖尿病患者的致糖尿因子的昼夜节律在早晨有一峰值（早晨糖尿量试验最差），导致血糖及尿糖在早晨亦有一峰值，而且其作用增强的程度较机体对胰岛素敏感性增强程度更大，所以需胰岛素治疗的糖尿病患者早晨胰岛素的用量应增加而不是减少。此外，糖尿病患者尿钾排泄较多，其昼夜节律的峰值时较正常人约延迟2h，有视网膜病变的并发症患者还要再延迟2h。在用胰岛素“控制住”血糖后4-5天此昼夜节律方能恢复正常。因此有人主张用胰岛素“控制住”血糖后，继续用药观察，以“节律正常”作为“控制住”的指标。对非胰岛素依赖型糖尿病患者白天血糖和胰岛素浓度波动水平的研究，发现午餐（11:00）前血糖较其他时间点明显升高。因而，上午高血糖可能是非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素治疗失败的表现，建议上午10点左右血糖监测可作为修改治疗方案的依据。为了降低午餐前高血糖，应增加上午7点的降糖药剂量，而夜间应用要注意发生低血糖的风险。无论哪一种类型糖尿病，胰岛素治疗应在一般治疗和饮食治疗的基础上进行，并按患者反应情况和治疗需要作适当调整。对非胰岛素依赖型糖尿病患者，可选用中效胰岛素，每天早餐前0.5h皮下注射1次，开始剂量为4-8U，根据尿糖和血糖测定结果，每隔数天调整胰岛素剂量，直至取得良好控制。如晚上尿糖阴性，早晨空腹血糖接近正常，而午餐前尿糖仍强阳性，可用中效与速效胰岛素混合使用（一般按70/30）。如早晨空腹血糖下降不满意，可每天注射中效胰岛素两次，早晨前的胰岛素剂量约为全日量的2/3，晚餐前用日用量的1/3。也可将中效与速效胰岛素混合使用，早餐前大致按2:1，晚餐前大致按2:1或1:1。胰岛素依赖型糖尿病患者用上述方法常未能达到满意控制，需要强化胰岛素治疗，例如每天多次注射胰岛素。有如下几种方案可供选择①早餐前注射中效和速效胰岛素，晚餐前注射速效胰岛素，夜宵前注射中效胰岛素；②早、中、晚餐前注射速效胰岛素，夜宵前注射中效胰岛素；③早、中、晚餐前注射速效胰岛素，早餐前同时注射长效胰岛素，或将长效胰岛素分两次于早、晚餐前注射，全日量不变。采用强化胰岛素治疗方案后，有时早晨空腹血糖仍然很高，其可能的原因：①夜间胰岛素作用不足；②“黎明现象”，即夜间血糖控制良好，也无低血糖发生，仅于黎明一段短时间出现高血糖，其机制可能为皮质醇、生长激素等对抗激素分泌增多所致；③Somogyi现象，即夜间多次低血糖，因在睡眠中未被察觉，继而发生低血糖后的反应性高血糖。夜间多次（00:00、02:00、04:00）测定血糖，有助于鉴别早晨高血糖的原因。采用强化胰岛素治疗时，低血糖症发生率可增加，应注意避免，即及早识别和处理。2岁以下幼儿、老年患者、已有晚期严重并发症者不宜采用强化胰岛素治疗。一部分胰岛素依赖型糖尿病患者在应用胰岛素治疗后一段时间内病情部分或完全缓解，胰岛素剂量减少或完全缓解停用，称为胰岛素蜜月期，但缓解是暂时的，其持续时间数周至数月不等，一般不超过1年。蜜月期发生的机制未全清楚，推测可能与患者残存胰岛功能自发性恢复有关。

胰岛素泵：传统胰岛素应用的方法为皮下注射，它存在着许多缺陷。首先，它无法模拟生理状态下的胰岛素分泌，吸收非常不稳定，胰岛素易滞留在皮下，造成血糖波动大且易出现低血糖。其次，由于血糖未得到良好控制，仍不能完全阻止并发症的发生。胰岛素泵有“人工胰”之称，可弥补上述缺陷。胰岛素泵能模拟人体生理性胰岛素分泌，24h内连续不断地向人体输注微量的胰岛素（模拟基础胰岛素分泌），而在进餐时可增加胰岛素的释放量（模拟进餐后胰岛素分泌）。胰岛素泵的这种作用方式就如同一个正常的胰腺功能，是近几年发展起来的糖尿病强化治疗的最佳手段。优点：①模拟生理性分泌，胰岛素吸收稳定，无皮下滞留，故血糖控制平稳且减少低血糖的发生。②3-7天更换输注部位免除每日注射数次胰岛素的繁杂和痛苦。③分段设置夜间基础率，解决夜间低血糖和黎明现象。④提高生活质量，在就餐、工作、睡觉、运动等安排上较传统治疗更自由。⑤明显减少并发症及其带来的医疗费用。胰岛素泵主要适用于胰岛素依赖型糖尿病患者及口服降糖药失败，经常出现低血糖、生活不规律、有黎明现象的非胰岛素依赖型糖尿病患者，也适用于糖尿病合并妊娠、手术、感染，并发酮症酸中毒、高渗性昏迷等危重并发症时。最近研究显示对新诊断的非胰岛素依赖型糖尿病患者进行短期胰岛素泵治疗可明显恢复其胰岛功能。

 (2)口服降糖药 甲苯磺丁脲的半衰期以上午8点给药较长，服药后0.5h的降血糖幅度明显大于下午6点给药者。按照惯例若餐前或餐后半小时服药，血糖浓度达到高峰，而甲苯磺丁脲的药效尚未发生作用；当药效达到峰值时，血糖浓度则已趋于最低值。这样不仅不能有效控制血糖，而且还易发生药源性低血糖反应。因此，甲苯磺丁脲最佳给药时间是上午8点到9点与下午2点到4点，这样可使药量与体内血糖浓度变化规律相适应，达到降血糖的最佳效果，而且不易发生低血糖反应。口服，常用量每次0.5g，1-2g/d。一般用量为1.5g/d，最大用量3g/d。

二甲双胍服药后2h血药浓度达峰值，是目前临床应用较多的口服降糖药。按照传统的用药方法，开始时每次0.25g，每日3次，根据病情调整用量，势必与血糖浓度昼夜节律相悖，降低药效和不良反应。由于胃肠道反应大，应与进餐中和进餐后服用。根据其降糖作用可持续8h的原理，可将服药时间改为早晨6点到7点和下午2点到3点。使药量与体内血糖浓度变化相适应，减少用药量和不良反应。给药剂量为每次0.25-0.5g，以后根据尿糖（或血糖）情况增减。

（二）感冒

1.概述 感冒是急性上呼吸道感染性疾病，约有70%-80%由病毒引起。主要有流感病毒(甲、乙、丙)、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、鼻病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、麻疹病毒、风疹病毒。细菌感染可直接或继病毒感染之后发生，以溶血性链球菌为多见，其次为流感嗜血杆菌、肺炎球菌和葡萄球菌等。偶见革兰阴性杆菌。其感染的主要表现为鼻炎、咽喉炎或扁桃腺炎。当有受凉、淋雨、过度疲劳等诱发因素，使全身或呼吸道局部防御功能降低时，原已存在于上呼吸道或从外界侵入的病毒或细菌可迅速繁殖，引起发病，尤其是老幼体弱或有慢性呼吸道疾病如鼻旁窦炎、扁桃体炎者，更易患病。鼻腔及咽粘膜充血、水肿、上皮细胞破坏，少量单核细胞浸润，有浆液性及粘液性炎性渗出。继发细菌感染后，有中性粒细胞浸润，大量脓性分泌物。

普通感冒(common cold)俗称“伤风”，又称急性鼻炎或上呼吸道卡他，以鼻咽部卡他症状为主要表现。成人多数为鼻病毒引起，次为副流感病毒、呼吸道合胞病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒等。起病较急，初期有咽干、咽痒或烧灼感，发病同时或数小时后，可有喷嚏、鼻塞、流清水样鼻涕，2-3天后变稠。可伴咽痛，有时由于耳咽管炎使听力减退，也可出现流泪、味觉迟钝、呼吸不畅、声嘶、少量咳嗽等。一般无发热及全身症状，或仅有低热、不适、轻度畏寒和头痛。检查可见鼻腔粘膜充血、水肿、有分泌物，咽部轻度充血。如无并发症，一般经5-7天痊愈。

流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，传染性强，发病率高，容易引起暴发流行或大流行。其主要通过含有病毒的飞沫进行传播，人与人之间的接触或与被污染物品的接触也可以传播。典型的临床特点是急起高热、显著乏力，全身肌肉酸痛，而鼻塞、流涕和喷嚏等上呼吸道卡他症状相对较轻。秋冬季节高发。本病具有自限性，但在婴幼儿、老年人和存在心肺基础疾病的患者容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。

感冒多是由病毒引起的，目前尚无特效抗病毒药物，所以目前治疗感冒主要是对症治疗及中医治疗，以缓解症状，减轻患者不适为主。临床常用于治疗感冒的药物分为三类，即抗病毒药、解热镇痛药及抗感冒中药。

2.解热镇痛抗炎药  是一类具有解热、镇痛、大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药（NSAIDs）。阿司匹林是此类药物的代表。它只能使发热者的体温恢复正常，对正常人的体温无影响。为避免本类药物对胃肠道的刺激，宜在餐后2小时（即半空腹时）服用，切忌空腹服用，否则可加重药物对胃肠道的刺激，严重者可致胃出血及胃穿孔。服用此类药物时，不要饮酒，因乙醇可加重药物的肝肾毒性，即使是常规剂量也可以引起肝肾功能损害，甚至诱发药源性肝炎。阿司匹林药动学特点是口服小剂量（1g以下）时，其代谢按一级动力学进行，半衰期约2-3小时。当用量≥1g时，其代谢方式变为零级动力学，半衰期延长至15-30小时，如剂量再增大，可出现水杨酸中毒。因而长期大量应用治疗风湿及类风湿性关节炎时，早晨服药的生物利用度较晚间服药大，在6点口服1.5g其体内消除速率慢，半衰期长，药效高；并且最好进行血药浓度监测，据此以确定给药剂量及间隔时间。乙酰水杨酸为弱酸性药物，当应用过量时，可采用碱化尿液的方式加速其排泄，降低其血药浓度。水杨酸钠尿排泄有明显昼夜差异，早晨7点服药后所需排泄时间最长，晚上7点服药后所需排泄时间最短，尿药排泄速率最快，药物在体内存留的时间短。

吲哚美辛（消炎痛）是最强的环氧酶抑制剂之一，有显著的抗炎及解热镇痛作用。由于不良反应多，仅用于其它药物疗效不显著的病例。主要治疗各类关节炎和强直性脊柱炎，对癌性发热及其他不易控制的发热常能见效。主要不良反应有胃肠道反应、头痛、眩晕、精神失常、血细胞减少及过敏反应，也可引起“阿司匹林哮喘”。吲哚美辛的吸收率以上午7-8点最高，下午7-8点最低，而前列腺素酶在晚间活性较强，为使风湿、类风湿病患者易于接受，减少不良反应的发生，晚间宜酌情增量，早晨剂量宜小。

（三）糖皮质激素类药

人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律，其分泌高峰在早晨 7-8 点，必须长期应用糖皮质激素(GC)类药时，将1天的剂量于早晨7-8点用药或隔日早晨1次给药，可减轻对下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制，减少肾上腺皮质功能下降，甚至皮质萎缩的严重后果。午夜给予GC，即使剂量并不大，次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明显抑制。有人观察到1天4次以相同间隔给予强的松龙2.5mg，可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少50%，而在清晨1次给予10mg，则几乎无影响。

（四）他汀类调血脂药

该类药通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶，而阻碍肝内胆固醇的合成，同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，故使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成，所以晚上给药比白天给药更有效。常用药物有：辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等。

（五）抗组胺药

早晨7点给予赛庚啶，疗效可维持15-17小时。若在下午7点给药，疗效只维持6-8小时。氯苯那敏、苯海拉明等抗组胺药，也以早晨服药疗效最好。

（六）平喘药

支气管哮喘发作昼夜节律为午夜12点至凌晨5点为发作高峰，此时血中肾上腺素浓度和cAMP浓度低下，乙酰胆碱和组胺浓度增高，气道阻力增大诱发哮喘。故平喘药应采用日低夜高的给药方案。如β₂受体激动剂特布他林晨8点为5mg，晚8点为10mg，可有效控制哮喘发作；又如夜间睡前服用沙丁胺醇缓释片16mg，也能获得较好疗效。而氨茶碱以早上7点应用毒性最低，效果最好。