作者：苏州大学附属第一医院 钱晓东 抗栓治疗是冠心病治疗的基石，消化道出血是抗栓治疗最常见、最重要的并发症。阿司匹林、氯吡格雷以及替格瑞洛均有引起消化道出血的风险。阿司匹林导致消化道出血的主要机制有：破坏胃黏膜的疏水保护屏障，抑制环氧化酶的活性，导致前列腺素生成减少，而前列腺素在调控胃肠道血流和保护黏膜功能方面具有重要作用。 而氯吡格雷和替格瑞洛等二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂药物并不直接损伤消化道黏膜，但可抑制血小板衍生生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管形成，影响溃疡愈合。 抗血小板药物导致的消化道损伤常表现为消化道黏膜糜烂、溃疡、消化道出血甚至穿孔，而阿司匹林导致的胃溃疡较十二指肠溃疡更为多见，且常为无痛性，不易被发现。 荟萃分析显示，阿司匹林剂量＞200 mg/天与＜100 mg/天相比，患者总出血事件增加3倍。与非肠溶片相比，阿司匹林肠溶片对胃黏膜的直接损伤作用更小，但目前尚无循证医学证据表明肠溶片较非肠溶片能明显降低消化道损伤风险。 幽门螺杆菌（Hp）感染可加重阿司匹林所致消化道损伤，根除Hp可有效降低溃疡出血及复发风险。 接受抗血小板药物治疗的患者，特别是近期置入药物洗脱支架的患者，一旦停用抗栓药，将面临支架内血栓形成及猝死风险。尽管国内外学者对此类患者消化道 出血的治疗进行了一些探索，但仍未提出明确治疗指南。笔者认为，对此类患者应尽量继续抗血小板治疗，但要平衡支架内血栓形成与持续出血或再发出血之间的风险。 消化道出血发生后，通常首先停用阿司匹林和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，其次为低分子量肝素，尽量继续服用氯吡格雷等ADP受体拮抗剂。此外，PLATO研究结果显示，虽然替格瑞洛相比氯吡格雷未增加致命性出血风险，但替格瑞洛主要及次要出血风险更高，因此对于本例患者，选择单用氯吡格雷，而非替格瑞洛。 消化道出血可简单分为大量出血、显性出血和隐性出血。对于大量出血患者，原则上24小时内不予抗凝或抗血小板药物。止血彻底、病情稳定者，服用西洛他唑50 mg/bid，或服用低分子量肝素3天后再加用氯吡格雷维持剂量75mg/qd；病情稳定、粪便隐血转阴后停用低分子量肝素，酌情加用阿司匹林。对于显性出血患者，PCI术后应予氯吡格雷50～75 mg/qd维持，尽量不用阿司匹林，同时使用质子泵抑制剂（PPI）根除Hp，待病情稳定后再酌情考虑加阿司匹林。对于隐性出血患者，原则上继续口服氯吡格雷和阿司匹林，加用PPI，复查及随访粪便隐血试验。应用PPI可提高胃内pH，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块形成，避免血凝块过早溶解，又可治疗消化性溃疡。 氯吡格雷是前体药，口服后需在肝脏经CYP2C19转化为活性代谢产物后，才能与P2Y12受体结合，抑制血小板活性。而CYP2C19也是多数PPI药物在肝脏的代谢酶，理论上某些PPI可在肝细胞中与氯吡格雷竞争CYP2C19，影响、降低氯吡格雷的活化。 尽管目前没有大规模临床研究证实PPI会增加服用氯吡格雷患者的心血管病风险，但自2009年以来，美国食品与药物管理局（FDA）与欧洲药物评审委员会（EMEA）相继警告氯吡格雷应避免与奥美拉唑及埃索美拉唑连用。有研究显示，在PPI药物中，泮托拉唑和雷贝拉唑对氯吡格雷在CYP2C19的竞争性抑制作用最低。 因此，当需要联用氯吡格雷和PPI时，应尽量使用泮托拉唑和雷贝拉唑。 发生消化道出血后，胃镜起效迅速，疗效确切，是重要的诊断和止血措施。 对于消化道出血的预防，既往研究显示，PPI药物可以使接受DAPT的患者消化道出血发生率减少87%。但PLATO研究的回顾性分析显示，无论是氯吡格雷还是替格瑞洛，加用PPI都会提高终点事件发生率，提示PPI可能是急性冠脉综合征患者的独立危险因素。因此，对于消化道出血高危患者，建议根据具体情况决定是否联用PPI以及联用时间。   |
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