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男女冠心病的发病情况、临床表现及病理生理机制不尽相同。男性患者多表现为心外膜下冠状动脉阻塞性心脏病，女性患者更可能是由微血管病变引起的。这种性别差异的原因是什么？ 吴平生教授：女性冠心病的疼痛性质、临床转归和病理生理学与男性不一样。欧洲启动了一项大规模临床研究，旨在总结出女性冠心病的临床特点以及与男性冠心病的区别。有流行病学研究表明，女性中由微循环病变引起的心绞痛最高可达50%。女性患者患病原因主要与雌激素有关。更年期以前，女性体内高水平的雌激素可以改善血管弹性，降低血压和胆固醇水平，使血管不易发生硬化阻塞。更年期以后，女性体内雌激素大幅减少，或者精神受到刺激，心血管病的发病率也开始急剧增加。虽然雌激素对女性心血管病发生有保护作用，但临床上不建议用雌激素替代治疗预防冠心病。此外，女性冠心病微循环病变可能也与人体其他系统失衡有关联。 随着冠脉造影技术的普及，所谓的非阻塞性冠心病越来越多被发现（有心肌缺血，但无显著冠脉狭窄），但如何进一步诊断和处理，是目前困扰很多心脏科医生的问题，您对此有什么建议？ 吴平生教授：如果冠状动脉造影显示冠脉正常或无显著梗阻性病变，但患者出现了心绞痛症状、ST段压低等心肌缺血证据或者心功能变化，我建议进一步评价冠状动脉微循环。 冠状动脉微血管发生功能性改变的疾病包括：微血管性心绞痛和冠状动脉慢血流（coronary slow flow,CSF）。这两种疾病之间有哪些联系，又存在怎样的区别？ 吴平生教授：微血管性心绞痛是指具有劳力性心绞痛或心绞痛样不适的症状，心电图运动试验有ST段压低等心肌缺血的证据，而冠脉造影显示冠脉正常或无阻塞性病变的一组临床综合征。冠状动脉慢血流是指冠脉造影中没有发现冠状动脉存在明显病变,而冠状动脉远端血流灌注明显延迟的一种现象，冠状动脉内造影剂的排空需要3~4个心动周期。冠状动脉慢血流是冠状动脉微循环改变的其中一个临床表现。微血管性心绞痛和冠状动脉慢血流在心电图上都表现为ST段改变，一般根据性别、危险因素、临床症状及冠状动脉造影结果等进行鉴别。 我们知道肥厚型心肌病和高血压的冠脉微循环障碍具有相似之处。那么这两种情况下的共同机制是什么？又有哪些区别？ Crea 教授：我们观察到，这两种疾病的病变的确非常相似，肥厚型心肌病和高血压都以小动脉的结构重构为主要特征，而这不同于我们常见的糖尿病，糖尿病导致的微血管功能障碍并无血管结构异常，而主要是血管内皮的功能异常。但无论机制如何（不管是结构改变的前者还是功能异常的后者），当功能严重异常时，均可导致心肌病（分别可致高血压性心肌病和糖尿病性心肌病）。 有研究表明微血管功能完整性是急性心肌梗死后心肌存活和左室功能恢复最重要的决定因素之一。那么急性冠脉阻塞会对冠脉微血管造成什么影响？ Crea教授：这是一个存在争议的重要问题。我们给急性心肌梗死患者行直接经皮冠脉介入治疗的时候，几乎总能成功扩张患者的心外膜冠脉，这项操作成功率很高。患者的心外膜冠脉扩张很好，我们庆幸患者的狭窄解除了，心外膜血管再通了，这很好但还不够。因为我们发现，大约有30%~50%的患者，虽然PCI成功使其血管再通，但血流并未完全恢复。这种情况以前被叫做“无复流”，而我们现在倾向于称它为“冠脉微血管阻塞”。也就是说，有30%~50%的患者虽冠脉造影结果良好，但实际上血流并没有达到完全开通。 我们已经发现，存在冠脉微血管阻塞的患者和心肌灌注良好的患者相比，有较高的死亡、心衰和严重心律失常比例。所以我们要研究冠脉微血管阻塞。目前我们只知道该病危险性高且尚无治疗方法，原因是冠脉微血管阻塞的机制有很多。冠脉微血管阻塞的原因可能是PCI治疗时血管远端有栓塞形成、缺血损伤、再灌注损伤，某些基础疾病也容易导致冠脉微血管阻塞的发生，像糖尿病和高脂血症患者发生冠脉微血管阻塞的几率较高。这几种可导致冠脉微血管阻塞的机制可互相作用。 目前为止，所有关于该病的治疗研究无一例外地失败了。最近有一项发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的临床研究中，患者随机接受血栓抽吸术治疗以降低远端栓塞的机会，随机分配至血栓抽吸组和传统PCI治疗组，研究期望血栓抽吸能改善患者预后，可惜该试验结果是中立的，并未发现血栓抽吸术有任何优势。 目前的问题是，我们都知道直接PCI术很重要，希望心外膜冠脉再通，但这还不够，我们还需要进一步的研究来针对微循环阻塞进行治疗。 血流恢复后，这些影响是否可逆或改善？ Crea 教授：不能。冠脉微循环阻塞（也就是以前所说的“无复流”）发生于再灌注之后。打通血管后血流因微循环栓塞仍旧无法到达病变心肌。也就是说，虽然血管再通了，但血流停滞了，微循环阻塞时的心肌得不到灌注。开通血管固然重要，但对于开通血管后继发微循环阻塞的患者来说这还不够。总之，冠脉微循环非常重要，我们需要更多试验和新药来对付这个讨厌的，被称为“微循环阻塞”的心肌梗死并发症。 请您介绍一下微血管病变的主要治疗药物及这些药物的作用特点？ 霍勇教授：微血管病变与大血管病变的治疗药物类似，但有所不同。按照治疗阶梯，首先要解决的问题是危险因素，包括血脂、血糖、血压。危险因素的控制是治疗的基础，对治疗结局至关重要。 在做好危险因素控制的基础上，再进行第二步。对有明确症状的患者可使用β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂（尤其是非二氢吡啶类钙离子拮抗剂）、硝酸酯类药物进行治疗。不过硝酸酯类药物对这些患者的疗效并不佳。 以上治疗方法和大血管病变是类似的，在这些用药的基础上，应考虑使用作用于微血管病变的药物，这是第三个阶段。根据循证医学的证据，目前国内最主要的药物是尼可地尔，当然还有其他一些药物，如雷诺嗪、伊伐布雷定等。从作用机制上来说，尼可地尔因其不仅能作用于ATP敏感的钾通道，扩张血管，而且还能产生缺血预适应，具有心肌保护作用而更具优势。从这一角度就可以理解为何一系列临床试验研究证实尼可地尔可以在缓解心绞痛的同时，还可以改善预后，并降低总体心脏事件的发生率以及全因死亡率。 第四个阶段，在使用这些药物的基础上，对某些心绞痛患者应用其他治疗方法。总体来说，这类患者的微血管病变常伴有广泛的冠状动脉痉挛及全身症状，如焦虑、交感神经兴奋。所以，可进一步考虑使用抗焦虑药物和镇静药。 后面两个阶段的治疗是和大血管病变不同的地方，为微血管病变所特有。当然，现在有越来越多的针对微血管病变的药物正在研发和临床试验阶段。 目前针对冠脉微血管病变的已上市药物还不是很多，因此针对这部分患者的治疗选择还是有限制的。那么，与其他药物相比，ATP敏感钾离子通道开放剂有哪些独特的作用机制？ 霍勇教授：尼可地尔有两方面的作用：一是作用于血管平滑肌细胞膜，可通过一氧化氮（NO）依赖或NO 不依赖地扩张血管；而硝酸甘油则完全是NO依赖地扩张血管。尼可地尔因其不依赖NO地舒张血管而比硝酸甘油更具优势。此外，尼可地尔作用于血管上的KATP通道，起到扩张微小冠脉的作用。二是作用于线粒体膜。在平滑肌，尤其是心肌细胞线粒体的能量代谢过程中，由于存在缺血预适应机制，药物可以起到一定预适应的作用，使心肌细胞更加耐受缺血，血流中断对心肌的影响会相应减少。因此，作用于线粒体膜的ATP敏感的钾通道开放剂，即尼可地尔这类药物非常重要的一个特点就是，它不仅扩张血管，而且能对细胞本身提供保护作用，使细胞产生缺血预适应机制。此外，尼可地尔还具有抗凋亡作用，使心肌细胞凋亡减少。因此，作用于线粒体膜钾通道的药物更加有利于保护微血管病变，同时改善预后。 采访最后，Crea教授说道，希望与对冠脉微血管功能障碍感兴趣的中国医生一起关注该领域在今后的进一步发展。而他刚以第一作者出版了一本书——《冠脉微血管功能障碍》，大家如有兴趣可用作参考（陈默）。 本文刊登于《中国医学论坛报》2016年4月7日C11版 |
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