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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是现在西方国家肝脏疾病的首位原因，非酒精性脂肪肝的患病率在过去 20 年中翻了一番。在我国，非酒精性脂肪肝已经取代病毒性肝炎成为第一大肝病，如何有效防治非酒精性脂肪性肝病已经成为国际研究的热点问题。NAFLD的病理进程是一个不断加重、恶化的过程，从最初的单纯性脂肪性病变（Steatosis），到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），可以进一步发展为肝纤维化（Fibrosis）/ 肝硬化（Cirrhosis），甚至肝细胞癌（HCC）。近年来大量的研究表明，肠道菌群的改变以及肠道菌产生的细胞内毒素lipopolysaccharides (LPS)在肝病的发生发展中起着重要的作用，早在2008年我们在Nature Reviews Drug Discovery撰文提出肠道菌群将成为很多慢性病的治疗靶点，八年来，基于调控肠道菌群为策略的疾病治疗和研究在世界范围方兴未艾，肠道菌正越来越成为干预包括肝脏疾病在内的代谢性疾病的重要靶点。 最近，我们（贾伟教授实验室）采用国际上最新的与人类非酒精性脂肪性肝病进展高度相似的小鼠肝癌模型——链脲佐菌素（链脲霉素）联合高脂饮食诱导的NASH-HCC C57BL/6J小鼠模型，研究肝癌进程中肠道菌群以及LPS的变化。该模型小鼠在6周后出现脂肪肝，8周后出现脂肪性肝炎，12周后出现肝纤维化，20周时全部发展为肝癌。研究人员采集了上述4个时间点的小鼠粪便，通过16S rDNA焦磷酸测序，分析了整个肝病进展过程中肠道菌群的变化。 研究结果发现，在肝脏疾病的不同病理阶段，小鼠的肠道菌呈进展性变化。在门水平上，厚壁菌和放线菌的相对丰度与对照组比显著增加且随肝病进展先升高后降低，拟杆菌和变形菌的相对丰度与对照组比则显著降低且随肝病进展逐渐降低，厚壁菌与拟杆菌的比值随肝病进展逐渐升高；在种水平上，Atopobium spp., Bacteroides spp., Bacteroides vulgatus,Bacteroides acidifaciens, Bacteroides uniformis, Clostridium cocleatum,Clostridium xylanolyticum 和 Desulfovibrio spp.在模型组的丰度均明显升高。进一步的相关性分析发现，一些可能的有益菌如Akkermansiaspp., Christensenella spp., Coprococcus clostridium phytofermentans,Lactobacillus intestinalis, Moryella spp., Oscillibacter spp., Paraprevotellaspp., 和Parasutterellaspp.与血浆、肝脏、粪便LPS及病理生理指标如肝重与体重比、血浆总胆汁酸、肝脏总胆汁酸、血糖以及甘油三酯水平呈明显负相关，而一些可能的致病菌如Atopobium spp., Bacteroides acidifaciens, Bacteroides spp.,Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium cocleatum, Clostridiumxylanolyticum, 和Desulfovibrio spp.与血浆、肝脏、粪便LPS及病理生理指标如肝重与体重比、血浆总胆汁酸、肝脏总胆汁酸、血糖以及甘油三酯水平呈明显正相关。其中Bacteroides spp.以及 Bacteroidesvulgatus, Desulfovibriospp.正是生产细胞内毒素LPS的菌。 该研究结果揭示了在非酒精性脂肪肝发展为肝癌进程中几个关键节点的肠道菌群的动态变化，观察了肝脏疾病和肝癌发生、发展过程中肠道菌-宿主之间的交互作用，表明肠肝轴在肝脏疾病的发生发展中具有至关重要的作用。恢复肠道微生态——通过饮食以及益生菌，针对性地富聚与产生LPS以及与肝脏病理特性负相关的有益菌，抑制产生LPS、与肝脏病理特性正相关的有害菌——很可能是预防与治疗慢性肝病及肝癌的一种全新的策略。
原文链接： Guoxiang Xie, XiaoningWang, Ping Liu, Runmin Wei, Wenlian Chen, Cynthia Rajani, Brenda Y. Hernandez,Rosanna Alegado, Bing Dong, Defa Li, and Wei Jia*. Distinctly altered gutmicrobiota in the progression of liver disease. Oncotarget. 2016, 7(15):19355-19366. http://www./oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=8466&pubmed-linkout=1 |
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