|
复旦大学华山医院 林善锬 利尿剂在治疗高血压中占很重要地位，在ALLHAT临床试验中列为治疗高血压用药的首选。其中噻嗪类（thiazide）利尿剂推荐最多。当较小剂量噻嗪类利尿剂与ACEI/ARB合用时，血压几乎可以进一步下降8-10mmHg。噻嗪类利尿剂作用效果好，安全，价廉，与ACEI/ARB联合为固定复方制剂，更保证了充分应用。 噻嗪类利尿剂的作用是通过阻断位于肾小管皮质部远端小管起始部的鈉-氯协同转运子（NCC）对管腔中的鈉、氯转运到细胞内而完成。NCC负责重吸收从肾小球滤过到肾小管Na 的大约7-10%，阻断该部分可以减少鈉离子的重吸收，减少右心室回心血量降低血压。减少重吸收后的多余小管滤过液到达集合管时又可以促进钾分泌，部分平衡了ACEI/ARB应用后可能的血钾上升，因此是较理想的组合。 NCC是体内电中性的阳离子与氯离子协同转运的转运子家族的一种，它是一种跨膜蛋白，共有10-12 跨膜面攀，其中有亲水的核心部分位于肾小管管腔侧。应用管腔与细胞间的鈉离子梯度的差异，将Na 和Cl-一起转运到细胞内。基底侧则通过Na -K -ATPase以及另一种氯通道 （CIC-Kb）将Na ，Cl-回到血循环。血管紧张素II，醛固酮，以及血管加压素通过对决定NCC的一些蛋白激酶，特别是WNK （withno lysine kinase）系统调节其活力。由于NCC本身受血管紧张素的影响，因此ACEI/ARB 噻嗪类利尿剂的联合用药不仅起到利尿作用，更从高血压时过度兴奋的RAS系统两方面起作用，达到治标（利尿）治本（阻断AT1R）的两种作用。它们的关系如下图所示。 图（1） SPAK，OSR是启动NCC主要信号蛋白，它们又由WNK激酶通过磷酸化而影响。AngII、醛固酮通过对应受体作用后通过对WNK各亚型的不同作用促进NCC开放 （Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009September ; 18(5): 421–427） CKD患者高血压时RAS常常特别兴奋，ACEI/ARB 噻嗪类利尿剂应该是理想的组合。但是既往认为CKD第四期（GFR<30ml/min）开始此类利尿剂可能不理想，而推荐应用攀利尿剂（Na -K -2Cl-转运子抑制剂，如速尿）代替。这种推荐是基于一个认识即：肾功能下降到一定程度，噻嗪类利尿剂因为大多数OAT（organic anion transporter，Physiological Rev Vol 95 Jane 2015）被因肾功能减退而蓄集的其他有机阴离子排泄所占据，所以到达不了NCC处而效果减退。肾功能减退一定程度后噻嗪类利尿剂排泄障碍。 上述CKD第四期以后不能用噻嗪类利尿剂显然限制了此类药物的应用。为了验证其真实性，近年来有一些临床试验说明不尽是如此。在CKD第四期以后的许多组临床观察性研究看到此类病人应用噻嗪类利尿剂以后，大多数尿鈉排出依然增加，血压下降，病人体重减轻。一些试验中与速尿对比甚至效果相同，有的甚至更好（Journal of the AmericanSociety of Hypertension 6(5) (2012) 299–308 ，Curr Hypertens Rep (2012) 14:416–420 ，CurrHypertens Rep (2012) 14:416–420 ，Expert Rev CardiovascTher. 2010;8(6):793–802. ）。因此，新的观点认为即使已经达到CKD第四期，为降压目的依然可以使用噻嗪类利尿剂。 为了验证其中道理，有人在应用氢氯噻嗪后同时补充丢失的鈉量，发现血压依然可以有相当程度下降。最近更有人应用基因工程方法将小鼠NCC基因敲除，结果发现应用氯噻酮后血压下降虽然不及野生型小鼠明显，但依然有一定程度下降。说明噻嗪类利尿剂的降压机制可能不仅通过肾脏的NCC。确实，身体除了肾脏有NCC以外，还有其他部位有NCC，例如骨骼，中枢神经等。Davluck等报告（J Am Soc Nephrol. 2007 September ;18(9): 2509–2516.），在培养的成骨细胞中加入metolazone（一种噻嗪类利尿剂）可以观察到成骨母细胞生长与加入的metolazone呈比例性增加，由此证实了此类利尿剂的肾外作用。事实上，由于这个发现，不少研究正探讨设计出对成骨细胞有特殊亚型的NCC阻断剂，希望能用来治疗骨质疏松。 图（2） 图（3） 图（2-3）身体各部分OAT以及肾小管OAT OAT是身体中一组可以排泄阴离子的转运子。体内有多处分布（图2）。 生理情况下对生命代谢过程起重要作用。肾脏特别是近端肾小管聚集大量OAT（图（3）。 它们不仅是肾脏许多代谢后生成的有机酸，包括尿酸，酮酸等，许多药物也通过此通路排出。 |
|
|
