储慧民：房颤的“一站式”内科介入治疗

心房颤动（房颤）是临床最常见的快速心律失常之一。在我国，房颤总患病率为0.77％；70岁以上和80岁以上人群房颤患病率分别达到3.1％和7.5％。房颤患者发生缺血性卒中的风险平均增加5倍，占全部卒中病因的15％。80岁以上患者卒中病因中30％为房颤^[1-3]。较高的发病率和致残率，相对于较低的治疗率使得房颤患者的治疗策略和管理水平亟需提升。

一、房颤管理

房颤管理包括症状的控制和并发症的预防。在症状明显的患者中，导管射频消融发挥着日益重要的作用，多个大型随机对照研究显示射频消融治疗显著优于抗心律失常药物治疗^[4-6]，《2014年心房颤动患者管理指南》指出在症状反复发作的阵发性房颤患者中，临床医师在权衡药物和导管消融治疗利弊后，在抗心律失常药治疗前进行导管消融是一个合理的初始心律控制策略（证据级别B）。

在并发症预防方面，预防栓塞并发症最为重要，临床试验已经证实了抗凝药物预防房颤血栓发生的有效性，维生素K拮抗剂华法林作为最常用的口服抗凝药物，可以减少68％的卒中发生率和26％的病死率^[1]。然而，华法林存在起效慢、治疗窗口窄、需要严密监测国际标准化比值（INR）、血药浓度易受食物、药物影响等局限。因此，特别是在我国，华法林临床应用率不高，即使应用，患者的INR达标率也非常有限^[7]。新型口服抗凝药物（NOAC）是近年来房颤抗凝领域研究的亮点。其具备的固定剂量使用，无须监测抗凝活性，与药物、食物相互作用少等特点，在方便医师管理的同时，也使患者的依从性大大提高。但现有的研究也警示其发生大出血的年发生率为2.1％～3.6％，对于高龄以及肾功能受损的患者，如果长期应用仍面临一定风险。

临床数据已经证实，＞90％非瓣膜性房颤的左心房血栓来源于左心耳^[8,9]。相对于传统的心耳缝扎等开胸心耳干预技术，经皮左心耳封堵具备更广阔的应用前景。PROTECTAF研究结果显示，介入途径放置WATCHMAN^?左心耳封堵装置与华法林对比，在有效性主要指标上（卒中、系统栓塞、心源性死亡）均达到了非劣效标准。其他的经皮左心耳封堵装置还包括PLATO、Amplatzer Cardiac Plug（ACP）、LARIAT外膜心耳套扎系统^[10]等（图1）。在欧洲心脏协会（ESC）指南中，左心耳封堵已作为Ⅱb类指征被推荐应用于高血栓栓塞风险且合并长期口服抗凝药禁忌的房颤患者。

二、“一站式”治疗策略

目前房颤治疗的难点在于远期疗效的维持，长程持续房颤导管消融治疗后5年以上的窦律维持率＜50％^[11]，而且指南也并未将射频消融列入卒中预防的直接手段^[12]。临床证据显示，所有非瓣膜性房颤患者的卒中风险都需要基于CHA₂DS₂-VASc评分预估，对于卒中风险较高（CHA₂DS₂-VASc≥2）的患者，即使消融治疗转为窦性心律之后，指南推荐也应长期服用抗凝药物。从房颤治疗的整体高度上来讲，恢复窦律和卒中预防是两个并行的治疗策略，其重要性不分伯仲。联合射频消融和左心耳处置的“一站式”治疗策略，在微创外科领域已经进行了尝试并获得了肯定的疗效评价，但是外科操作创伤大，恢复慢的缺点使其推广受到限制。因此同为经微创介入途径的导管射频消融和左心耳封堵，以及在此基础上衍生而来的同期联合导管消融和心耳封堵的治疗方案，有望成为房颤“一站式”内科介入治疗策略获得应用和推广。

内科联合介入治疗的优势在于：左心耳封堵术后，相对于单一的口服抗凝药物或房颤消融，患者在不需终身服用抗凝药物的情况下仍能获得良好的卒中预防效果；再结合导管射频消融恢复并维持窦律进而改善房颤患者症状，可使患者获得稳定的远期治疗效果。前瞻性研究也提示射频消融联合左心耳封堵是不适合服用口服抗凝药的症状性房颤患者最为全面的治疗方案。内科“一站式”介入治疗的安全性、有效性以及消融与封堵操作相互间的关系和影响如何？我们通过对现有文献的报道结合本中心的经验进行分享。

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联合术式的安全性

植入左心耳封堵器后的患者再进行左房导管消融的可行性和安全性研究鲜有报道。来自德国汉堡St．Georg医院的Heeger等进行了相关研究^[13]，研究观察了8例患者，其中7例患者植入了WATCHMAN^?左心耳封堵装置，1例患者植入了Amplatzer左心耳封堵装置（图2）。

导管消融在左心耳封堵术后的149±99天进行。所有患者导管消融操作过程均未损伤左心耳封堵器，在围手术期均无并发症发生。后续随访387±355天，6例患者进行了食管超声心动图检查，未发现封堵器移位或分流。其中1例患者发生了封堵器相关的血栓（图3），消融后5例患者维持窦性心律。总共随访至395±238天，没有出血和卒中事件的发生。该研究为左心耳封堵器植入术后进行左房消融操作的安全性提供了一定的证据，研究者强调应在消融后对患者进行严密随访。

来自澳大利亚的Karen P. Phillips等也报道了植入WATCHMAN^?左心耳封堵装置患者的左心房消融的可行性和有效性，研究入选10例已植入WATCHMAN^?封堵器的患者，因药物难以控制的房颤或房性心动过速要求进行射频消融治疗，10例患者均成功穿刺间隔，并构建左房模型进行CFAE或激动标测，消融策略包括肺静脉电隔离，左心房CFAE消融及房性心动过速消融，WATCHMAN^?封堵器的位置和形状通过放射影像及腔内超声心动图确认（图4、5）。10例患者均完成消融治疗，未发生并发症。

在证实了分步治疗的可行性和有效性后，澳大利亚学者Karen P. Phillips报道了一项同时进行WATCHMAN^?左心耳封堵器植入和房颤导管消融治疗的临床研究^[12]，共入选98例患者，手术总时间213±40分钟，封堵完即刻WATCHMAN^?边缘漏28例，6月后随访18例残余漏消失，另12例1年随访漏＜1～2 mm，研究者认为术后即刻的边缘漏与房颤消融时心房组织水肿相关，但随访结果证实由于封堵器最终放置位置位于肺静脉可能水肿部位的远端，因此前庭部位的水肿并没有对封堵器的规格选择造成干扰，也不会最终导致封堵不完全的发生。术后5个月1位患者自杀，珍贵的解剖资料发现封堵器表面已完全内皮化（图6）。本次随访中，CHA₂DS₂-VASc评分2.6，总体卒中率0.5％，与Leipzig心脏中心注册实验中患者房颤消融后合并抗凝治疗年卒中率0.72％相当（CHA₂DS₂-VASc评分2.1±1.4），明显优于同类患者中未接受心耳封堵者（CHA₂DS₂-VASc评分大于2，仅行房颤消融手术的患者，年卒中率为5.1％）。上述研究充分说明，房颤消融和左心耳封堵并不冲突，由于单纯的射频消融并不能降低卒中概率，联合治疗策略能够使临床获益更全面。

来自爱尔兰Mater私立医院的Colleran等也报道了一组房颤消融同时植入Amplazter封堵器的病例。研究分析了同时进行左心耳封堵器植入与房颤消融的21例患者（20例患者左心耳封堵器植入成功）。12例患者为男性，平均年龄63.7岁。10例患者为阵发性房颤，无手术并发症发生。1例患者在术后5 h服用抗凝药物后出现心包压塞。1例患者在术后6周因心包炎出现心包压塞。随访结果，食管超声心动图显示所有患者左心耳封堵器位置正常，表面无血栓形成。随访至第9个月，无1例栓塞事件发生，共有14例患者维持窦性心律（阵发性房颤70％，非阵发性房颤50％）。该研究也初步证实了进行房颤消融联合ACP左心耳封堵同样安全可靠。

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左心耳封堵器

对房颤导管消融疗效的影响

来自俄罗斯联邦Novosibirsk循环病理研究所的Romanov等报道了一组同时接受左心耳封堵器植入联合环肺静脉电隔离术的房颤患者病例^[14]。该研究为前瞻性随机对照研究。共纳入了符合条件的89例患者，随机分配到单纯肺静脉隔离组（n＝44）和肺静脉隔离＋左心耳封堵组（n＝45），在实际操作过程中，在左心耳封堵术＋肺静脉隔离术组中6例患者由于左心耳封堵器植入失败而交叉到单纯肺静脉隔离组。所有患者均随访了24个月，单纯肺静脉隔离组中29例患者（66％）和肺静脉隔离＋左心耳封堵器植入组中27例患者（60％）在无服用抗心律失常药物的情况下维持窦性心律（P＝0.49）。按照实际接受治疗分组进行比较：在随访24个月时，单纯肺静脉隔离组中（n＝50）33例患者（66％），以及肺静脉隔离＋左心耳封堵组（n＝39）中23例患者（59％）在未服用抗心律失常药物情况下无房颤复发（P＝0.34）。研究发现：在空白期，肺静脉隔离＋左心耳封堵组患者出现房颤的比例较单纯肺静脉隔离组高，差异具有统计学意义（9.7％±10.8％ vs. 4.2％±4.1％，P＝0.004）。空白期后，两组房颤负荷差异不再有统计学意义（图7）。随访结束时，两组患者均无严重并发症发生。两组卒中和血栓栓塞事件发生率均为0。由此，研究者提出一个有意思的结论：左心耳封堵器植入不能进一步增加肺静脉隔离的成功率，然而却会增加空白期房颤负荷。

区别于心内膜封堵技术，来自加尼福尼亚大学的NithshBadhward等研究显示^[15]，经皮左心耳心外膜套扎术联合传统消融治疗在改善房颤患者1年预后方面也优于单纯消融治疗。该前瞻性观察性研究的目的是评估传统房颤消融术前进行左心耳套扎术（Lariat）（图8）对持续性房颤患者的影响。研究共纳入138例持续性房颤患者，其中69例接受左心耳套扎术治疗30天后再进行房颤消融，69例对照者只进行消融治疗，主要终点是消融后1年内无抗心律失常治疗情况下无房颤负荷。研究组患者左心房容积大于对照组，而且前者CHADS₂、CHA₂DS₂-VASc与HAS-BLED评分也较高，但两组患者消融期间的消融策略及损伤程度相似（图9）。研究组与对照组主要终点发生率分别为65％ vs. 39％（P＝0.002），排除既往消融治疗影响之后总的治疗结果相似（62％ vs. 41％；P＝0.028），但对照组因复发而需再次消融者多于研究组（16％ vs. 33％；P＝0.018），研究者发现在需多次消融的患者中，接受左心耳套扎治疗者更易达到主要终点（77％ vs. 58％；P＝0.018）。对照组与研究组房颤复发平均间隔分别为19个月（IQR，11～25个月） vs. 27个月（IQR，20～40个月，P＝0.03）。多变量分析显示，基线高龄（OR＝1.043；P＝0.037）、左心房容积较大（OR＝1.021；P＝0.003）及左心耳套扎术失败（OR＝3.343；P＝0.004）均可独立预测1年时房颤复发。该研究得出的结论：左心耳是房颤发生及持续存在的重要位置，而左心耳干预联合传统房颤消融似乎还能减少持续性房颤的复发（图10）。

三、“一站式”内科介入治疗

单中心经验

宁波市第一医院心律失常诊疗中心从2014年9月起开始开展左心耳封堵术，在迅速积累了操作经验和完善围手术期管理策略后，在2015年初即开始进行非全麻下左心耳封堵联合导管射频的介入治疗，截至2016年2月，我中心共完成联合手术22例，其中左心耳封堵术后房颤射频消融5例，射频消融联合左心耳封堵术的“一站式”治疗17例。

我中心对17例不适合抗凝的症状性房颤患者进行了“一站式”内科介入治疗，其中12例先射频消融后左心耳封堵者（11例WATCHMAN^?，1例为Amplazter封堵器），先左心耳左封堵后行射频消融者5例（均为WATCHMAN^?封堵器）。在消融策略上对于长程持续房颤，除标准房颤消融策略外，附加前壁线及二尖瓣峡部线并隔离左心耳（图11）。术中和术后无严重手术相关并发症，在1.5个月，6个月的术后的食道超声随访中均未发现有封堵器相关性血栓。2例WATCHMAN^?封堵后有少量残余漏（1～2 mm）。

针对植入不同类型心耳封堵器的患者如何认识其特点并采取针对性的消融策略，我们也进行了初步的探索。

WATCHMAN^?封堵器以镍钛合金丝作为自膨胀结构的框架，外观呈瓶塞状，依靠固定倒钩固定，封堵心耳后对心耳周围组织结构影响较少，不妨碍环肺静脉前庭、特别是对左侧肺静脉前庭与心耳交界的嵴部的消融（图12）。

Amplazter封堵器术后，由于封堵盘的存在，在部分患者中消融左肺静脉与心耳交界的嵴时会出现一定困难，我们按照文献报道，采取增加消融线并行心耳隔离的消融方法（图13）。

镍钛合金材料制作的左心耳封堵器置入人体内后均有一个内皮化的进程。有研究表明，在45天左右左房和封堵器之间有内膜细胞与底层平滑肌细胞覆盖，90天左右心内膜完成覆盖心耳口^[16]。术后的食道超声一定程度上可以评价内膜覆盖的程度，作为进一步的评价手段，我们对5例封堵术后的患者在消融术中恢复窦律后均进行了左房基质标测，发现随着时间的变化心耳上皮逐步覆盖后其电压也呈逐渐增高的趋势，封堵术后5月行射频消融术的患者左心耳电位水平在0.88～5.82 mV之间，但更多数据需要更大样本量研究获取（图14）。

小 结

综合以上研究以及我中心的经验，射频消融＋左心耳封堵联合的内科介入治疗策略为房颤患者提供了最为全面的治疗方案，联合术式不增加严重并发症和死亡率，对卒中的预防优于单独消融治疗。从房颤症状控制及卒中预防的整体角度上来讲，开展联合术式对患者临床获益最大。因此，对于不适合抗凝和卒中风险较高的症状性房颤患者，可以考虑给予射频消融合并左心耳封堵术的治疗建议，两种术式可以分步进行也可以在同一次介入手术中“一站式”完成，具体根据患者临床特点进行决策。作为进一步的研究发现，长程持续性房颤患者在左心耳封堵联合肺静脉隔离的基础上再实施左心耳电隔离可能是一种更好的消融策略，从目前的研究发现看可以提高房颤消融的成功率，这可能与心耳参与房颤的维持机制相关。

参考文献

[1] Camm AJ, et al. Guidelines for the management of atrialfibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of theEuropean Society of Cardiology （ESC）. Europace. 2010;12:1360–1420. 

[2] Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al .Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications forrhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and RiskFactors in Atrial Fibrillation （ATRIA） Study. JAMA. 2001;285:2370–2375. 

[3] Stewart S, Hart CL, Hole DJ，et al. Population prevalence, incidence,and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart.2001;86:516–521. 

[4] Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ，et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatrancompared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation:an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy（RE-LY） trial. Circulation. 2011;123:2363–2372. 

[5] Blackshear JL, Odell JA，et al. Appendage obliteration to reduce stroke in cardiacsurgical patients with atrial fibrillation. Ann Thorac Surg. 1996;61:755–759. 

[6] Goldman ME, Pearce LA, Hart RG，et al. Pathophysiologic correlates of thromboembolism in nonvalvularatrial fibrillation: I. Reduced flow velocity in the left atrial appendage （TheStroke Prevention in Atrial Fibrillation [SPAF-Ⅲ] study）. J Am Soc Echocardiogr.1999;12:1080–1087. 

[7] 周勇, 蒋逸风. 经皮穿刺左心耳闭合装置的研制及临床应用[J]. 介入放射学杂志, 2013, 22: 698- 700. 

[8] Oral H, Pappone C, Chugh A. Morady F. et al. Circumferential pulmonary-vein ablation for chronic atrial fibrillation. N Engl JMed. 2006;354:934–941. 

[9] Pappone C, Augello G, Sala S. et al. A randomized trial of circumferential pulmonaryvein ablation versus antiarrhythmic drug therapy in paroxysmal atria lfibrillation: the APAF Study. J Am Coll Cardiol. 2006;48:2340–2347. 

[10] Stabile G, Bertaglia E, Senatore G，et al. Catheter ablation treatment in patients with drug-refractory atrial fibrillation: a prospective, multi-centre, randomized,controlled study （Catheter Ablation for the Cure of Atrial Fibrillation Study）. EurHeart J. 2006;27:216–221. 

[11] Weerasooriya R, Khairy P, Litalien J. et al. Catheter ablation for atrial fibrillation: are results maintained at 5 years of follow-up? J Am Coll Cardiol. 2011;57:160–166. 

[12] Karen P. Phillips, MBBSn, Daniel T. Walker. et al. MBBS Combined catheter ablation for atrial fibrillation and WATCHMAN?sleft atrial appendage occlusion procedures: Five-year experience. Journal of Arrhythmia.2015:23-211-217. 

[13] Christian-Hendrik Heeger, Andreas Rillig, Tina Lin. et al. Feasibility and clinical efficacy of left atrial ablation for the treatment of atrial tachyarrhythmias in patients with left atrial appendage closure devices. Heart Rhythm 2015;12:1524–1531. 

[14] Alexander Romanov , Evgeny Pokushalov ,  Sergey Artemenko, et al. Does left atrial appendage closure improve the success of pulmonary vein isolation? Results of a randomized clinical trial. J Interv Card Electrophysiol （2015） 44:9–16. 

[15] Nitish Badhwar，et al. Adding LAA ligation to conventional ablation improves outcomes. J Cardiovasc Electrophysiol, Vol. 26, pp.135-139, June 2015 

[16] Schwartz RS, Holmes DR, Van Tassel RA,et al. Left atrial appendage obliteration: mechanisms of healing and intracardiacintegration. JACC Cardiovasc Interv 2010;3:870-7. 

医 师 简 介

储慧民
宁波市第一医院

副主任医师、硕士生导师

现任宁波市第一医院心律失常诊疗中心主任，储慧民心律失常工作室负责人。“书心剑律”中国青年论坛创始人。国家卫计委心律失常介入治疗培训导师，中华医学会心电生理和起搏分会心房颤动工作组委员，中华医学会心电生理和起搏分会室性心律失常治疗工作组委员、左心耳封堵委员会委员，中国心律学会心房颤动工作委员会委员，欧洲心律学会会员，浙江省医学会心脏电生理与起搏分会心电生理治疗组副组长，浙江省医学会心脏电生理与起搏分会青年委员会副主任委员，宁波市医学会心脏电生理和起搏分会秘书，武汉亚洲心脏病医院房颤中心顾问专家。《中华心律失常学杂志》特邀编委，《医学参考报》心律频道编委。

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本文内容为《门诊》杂志原创内容 出自《门诊》杂志2016年06月刊 转载须经授权并请注明出处。

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