TNDM可以是家族遗传性疾病也可以是散发病例。但家系内突变携带者常常外显不全，尤其是上代较为多见，其机制尚不明确[5]。另外在一些胚系突变的病例，因为外周血不能检测到突变基因而常被误认为是散发性的患者[5]。根据分子病因，TNDM分为3型：1型TNDM，即染色体6q24印迹异常所致的TNDM，占70%；2型由ABCC8基因突变所致，3型由KCNJ11基因突变所致，后两者合称为KATP通道基因相关性TNDM，共占25%。还有少部分由INS、HNF-1β等基因异常所致，极少部分原因不明确。
1．6q24印迹异常及其相关特异性临床表现：
1型TNDM的发病机制尚不明确。研究表明，TNDM中100%家族性患者与70%散发病例与染色体6q24区母方印迹异常有关。一般情况下，该区域呈母方印迹，即受精卵分裂发育后的个体细胞内该区域只有来自父方染色体的基因能表达，并依赖父方单拷贝基因的表达产物维系正常的生理功能。但由于父方单亲二体病、父方DNA非平衡性重复以及母方基因甲基化缺陷导致染色体6q24印迹区基因的过度表达可致TNDM发生[6]。目前已经确认的两个印迹基因分别是与细胞周期阻滞和细胞凋亡有关的锌指蛋白基因(zinc finger protein associated with apoptosis and cell cycle arrest，ZAC)和葡萄胎相关印迹转录物基因(hydatidiform mole associated and imprinted transcript, HYMAI)。ZAC基因印迹解除以致过度表达可能在胰腺发育的关键时刻影响β细胞分化及功能，另外作为垂体腺苷环化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase activating polyeptide, PACAP)1型受体的转录调节子，ZAC在调控胰岛素分泌中有重要作用。而HYMAI基因的功能尚不明确。过度表达人类ZAC和HYMAI基因的转基因小鼠模型能够复制染色体6q24异常所致的TNDM[7]。
1型TNDM患者的糖尿病出现较其他类型TNDM更早[6]，常在出生后数日内发病，患儿可有低胰岛素血症、酮症，需要胰岛素治疗。通常在1年内出现糖尿病完全缓解，中位数缓解年龄是3个月，缓解期生长发育正常，偶有应激性高血糖。50%～60%患者会复发，复发的平均年龄16岁，复发年龄与缓解年龄呈负相关。如新生儿期没有能够及时诊断糖尿病，这些患者可以因为复发而被误诊为青年发病的2型糖尿病。宫内发育迟缓及异常在1型TNDM也较常见，80%患儿出生时有低体重。1型TNDM还可伴有其他先天性发育异常：44%和21%患儿分别有巨舌症和脐疝。18%患儿有面部畸形，9%患儿有肾脏发育的异常(如双重肾、肾盂积水、肾盏扩张和膀胱输尿管反流)，9%患儿有心脏异常(动脉导管未闭、法乐氏四联征、房间隔缺损、卵圆孔未闭)，8%患儿伴有指弯曲、多指畸形、短指畸形，4%患儿有甲状腺功能减退。这些先天性发育异常在父方单亲二体病以及母方基因甲基化缺陷所致的TNDM中更为常见。假如患儿在染色体6q24之外的其他基因组DNA印迹区也存在低甲基化，这种多印迹区低甲基化(hypomethylation of multiple imprinted loci, HIL)者的临床表现会比较广泛，出现前述先天性畸形的概率会较单纯染色体6q24低甲基化患者高出近3倍。ZFP57基因突变能解释59%的HIL[8]。
2．KATP通道相关基因突变及其相关特异性临床表现：
编码KATP通道的基因突变虽然在PNDM中更常见，但也是TNDM的重要病因之一。KATP通道是β细胞电生理活动的启动者，与胰岛素分泌密切相关。该通道由2种亚单位构成：调节亚单位即ABCC8基因编码的磺脲类受体1(sulfonylurea receptor 1, SUR1)和内向整流亚单位即KCNJ11基因编码的kir6.2。位于中间的4个kir6.2形成KATP通道的中间孔道，包绕外周的4个SUR1蛋白形成调节亚单位。静息状态下，钾离子通道开放，β细胞超极化，使电压依赖性的钙离子通道关闭。血糖增高时，随着ATP/ADP比例增高，关闭钾离子通道，β细胞膜去极化，使电压依赖性的钙离子通道开放，胰岛素持续分泌。ABCC8、KCNJ11基因激活性突变使钾离子通道不能关闭，导致β细胞处于休息状态，高血糖诱导胰岛素分泌减少，产生糖尿病，两者所致的TNDM分别占TNDM的46.4%和42.9%[3]。相较于KCNJ11基因突变，ABCC8基因突变更倾向于发生TNDM。
相较于1型TNDM，KATP通道基因相关性TNDM出生时的体重更低，但糖尿病诊断年龄以及缓解年龄较晚(4周和35周)，复发的年龄较早(4.7岁)。ABCC8基因突变引起的2型TNDM中很少合并神经肌肉发育异常和癫痫，20%的KATP通道基因相关性TNDM可以合并神经系统病变，主要见于3型TNDM，这可能与SUR1和SUR2在中枢神经系统的分布差异有关。
该病例基因检测结果为：ABCC8基因第12外显子杂合错义突变。ABCC8基因突变的患者都有共同的临床特征[9]：存在葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少，同时精氨酸刺激的胰岛素分泌保持正常；胰岛素分泌的异常甚至在TNDM的缓解期依然存在；磺脲类药物可以改善ABCC8基因突变患者的胰岛素分泌。由于突变基因的位点、突变性质以及调节基因或环境因素的影响不同，ABCC8基因突变可以引起不同程度的糖代谢异常，如糖耐量异常、显性糖尿病，可以是TNDM[10]，也可以是PNDM[11,12]。ABCC8基因突变引起的糖尿病可以在新生儿期发病，也可以出现于年轻人或成人[9]，后者可能是NDM漏诊所致。因为ABCC8基因突变患者的临床表现较为多样，甚至同一个家系的突变患者临床表现都不相同。因此在确诊ABCC8基因突变的TNDM患者的家族成员中进行该基因的筛查对临床治疗方案的选择有重要的指导意义。在本病例中，对患儿父母均进行了相关基因的测定，未发现阳性结果。
基因筛查在不同类型TNDM的鉴别诊断中也不可或缺。因为不同类型的TNDM临床表现常有交集，仅依靠临床表现往往无法很好区分，利用基因芯片进行早期筛查已成为趋势。早期基因诊断不仅能明确分型，还有利于精确地制定治疗方案，同时能预测复发以及伴发疾病的进展。明确基因诊断同时有助于患者家系进行遗传咨询。随着对NDM的认识逐渐深入，开展基因筛查的时间越来越早[13]，目前也已经有专门针对6q24基因印迹筛查的基因卡片应用于临床[14]。通过外显子捕获测序技术，本病例检测了包括TNDM候选基因ZFP57、ZAC/PLAGL1、HYMAI、ABCC8、KCNJ11、HNF1B、INS；PNDM候选基因KCNJ11、 ABCC8、 HNF1B、 GCK、 INS、 PTF1A、 PDX1、 GLIS3、 RFX6、 SLC19A2、 GATA6、IER3IP1、PAX6、 NEUROD1、 NEUROG3、SLC2A2、EIF2AK3、FOXP3、WFS1。发现ABCC8基因第12外显子杂合错义变异(c.1678G>A，p.Val560Met)，该位点中国人群少见等位基因频率为1%，可能与NDM的发病相关。
