【病例分享】新生儿糖尿病 1 例

作者：罗燕飞，梁玲，孙光辉，热衣兰木·包尔汉，杜兴月，曹晨，赵珍珍，迪丽胡麻·居来提，唐小丹，米热古丽·买买提。

新疆医科大学第一附属医院

摘自《中国当代儿科杂志》2018年第11期

病史

患儿，女，11 个月，哈萨克族，因发热、咳嗽、发现血糖高 15d 入院。

患儿因发热、咳嗽就诊发现随机血糖 16.0 mmol/L，给予抗感染治疗，并监测随机血糖：波动在 5.7 ~ 26 mmol/L。患儿自患病以来，精神、饮食及睡眠可，无多饮、多食、多尿，大便未见异常，体重无明显变化。

患儿为第 3 胎第 3 产，足月顺产出生，出生体重 3.6kg、身长 69cm，否认窒息、产伤史；生后母乳喂养，6 个月添加辅食，3 个月可抬头，6 个月能独坐。父母体健，为表兄妹结婚，患儿的哥哥、姐姐均体健，家族无遗传病史及传染病史可寻。

入院查体

体重 8kg，身长 72cm，神清，皮肤无黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗糙，未闻及干湿罗音，心音有力，心率 118 次/min，各瓣膜区未闻及杂音。腹平软，肝脾肋下未触及，病理反射未引出。

辅助检查

尿常规：尿糖 3+、酮体阴性。

糖化血红蛋白 9.20%（参考值：4.5~6.0%）。

胰岛素 2.50 μIU/mL（ 参考值： 空腹 2.6 ~ 24.9 μIU/mL），C-肽0.38 ng/mL（参考值：空腹 0.78 ~ 5.198 ng/mL）。

β2 微球蛋白 1.37 mg/L（ 参考值：0~0.3 mg/L）。

25 - 维生素D 14.61 nmol/L（参考值：>50 nmol/L）。

胸片：符合支气管肺炎。

血常规、生化、血气分析、炎症因子（降钙素原、白细胞介素 6、超敏 C 反应蛋白）、粪便常规、甲状腺功能、凝血功能、血沉、体液免疫检测组合（IgG、IgA、Ig M、总 IgE）、糖尿病抗体系列（抗胰岛细胞抗体 40 KD、抗胰岛细胞抗体 60 KD、抗胰岛细胞抗体 IA-2A、抗胰岛素抗体 IAA、抗谷氨酸脱羧酶抗体）、心脏超声均无异常。

基因分析

新生儿糖尿病多在出生后 6 个月内发病，但也有报道单基因突变引起的新生儿糖尿病于 6 个月至 1 岁发病，故行新生儿糖尿病相关的基因检测。采集患儿及其父母静脉血 2mL（EDTA 抗凝），提取基因组 DNA，构建基因组文库，检测与新生儿糖尿病相关的 19 个基因，测序平均深度不小于160.89X。

结果发现，患儿 INS 基因存在 c.128G>A（p.C43Y）杂合突变。对患儿及其父母 DNA 标本进行 INS 基因的 Sanger 测序验证（图 1），患儿父母 INS 基因的该位点正常。

INS 基因 c.128G>A 突变目前未见文献报道，SIFT、PolyPhen2 和 Mutation Taster 三个生物信息软件预测均提示有害，为可疑致病性突变，且有文献报道 该氨基酸位点发生的其他突变（p.C43G 和 p.C43S）具有致病性，故上述突变很可能有害。

诊疗过程

入院后患儿空腹血糖波动在 5.5~11.7 mmol/L，餐后血糖波动在 8.2~12.3 mmol/L，给予抗感染、口服格列本脲（早餐前 12.5 mg、晚餐前 12.5mg），治疗后空腹血糖波动在 6.7~12.8 mmol/L，餐后血糖波动在 11.6~12.8 mmol/L。

出院后继续原剂量格列本脲治疗，治疗 8 个月后（1 岁 7 个月）随访，身高 82 cm、体重 11.0 kg，均 <1 sd，随机血糖波动在="" 8.3~10.7="" mmol/l，hba1c="">

最终诊断

新生儿糖尿病。

讨论

新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus, NDM）是一种少见的特殊类型糖尿病，发病率极低，占活产婴儿的 1/80 万~1/40 万。根据转归分为暂时性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus, TNDM）和永久性新生儿糖尿病（permanent neonatal diabetes mellitus, PNDM ），约各占 50%。

根据文献，NDM 诊断需要符合以下标准：发病年龄 <6 个月，空腹血糖="" ≥="" 7.0="" mmol/l（新生儿期空腹="" 4h、婴儿期空腹="" 8h="" 以上），持续="" 2="" 周以上，c="" 肽降低或正常低值，糖尿病抗体(="" 抗胰岛细胞抗体="" 40kd、抗胰岛细胞抗体="" 60kd、抗胰岛细胞抗体="" ia-2a、抗胰岛素抗体="" iaa、抗谷氨酸脱羧酶抗体)="" 阴性，需要胰岛素治疗以维持正常血糖="" 。tndm="" 一般在生后="" 5d="" 至="" 6="" 周发病，患儿常为小于胎龄儿、伴有体重不增、宫内发育迟缓等，所需胰岛素用量小，约="" 50%="">

PNDM 临床表现谱广泛，从新生儿期发生的严重胰岛素缺乏型糖尿病到迟发的轻型糖尿病，最晚发病年龄为 1 岁，就诊时可伴有酮症酸中毒、脱水等。本例患儿 11 个月发现血糖增高，伴糖化血红蛋白增高，胰岛素、C- 肽偏低，糖尿病抗体( 抗胰岛细胞抗体 40KD、抗胰岛细胞抗体 60KD、抗胰岛细胞抗体 IA-2A、抗胰岛素抗体 IAA、抗谷氨酸脱羧酶抗体) 阴性，无严重感染、应激、医源性及药物等诱因，符合 PNDM 临床特点。

NDM 为单基因遗传病，由于基因突变导致胰腺发育不全、β 细胞破坏，主要与染色体 6P24 区基因突变（占 2/3） 有关，PLAGL1 和 MYMA1 是最常见的致病基因，其次是 KATP 通道基因突变，基中内向整流性钾离子通道 J 家族 11 因子（KCNJ11）、ATP 结合 C 家族 8 因子（ABCC8）突变均可导致 NDM ；INS 基因突变所致占 20%。INS 基因编码前胰岛素原，INS 显性突变引起胰岛素原错误折叠并聚集在内质网，引起内质网应激，最终导致 β 细胞功能障碍和凋亡，导致 PNDM、青少年发病的成人型糖尿病和自身抗体阴性的 1 型糖尿病；INS 隐性突变可引起胰岛素生物合成减少而导致 PNDM，临床症状较显性突变更为严重，高血糖出现早、出生体质量低。2007 年 Stoy 首先报道 10 个 INS 基因突变导致的新生儿糖尿病，至今共报道有 51 种 INS 基因突变。

本例患儿 INS 基因的新生突变 c.128G>A 未见报道，但 c.128G>A 致使 43 位氨基酸由半胱氨酸变为酪氨酸，阻断半胱氨酸残基天然二硫键的形成，导致胰岛素原在内质网的加工过程受阻，影响胰岛素的生成，生物信息软件预测也提示为有害突变。NDM 可于婴儿期发病，临床表现具有隐匿性，因此对于婴儿期发现的血糖增高，需要注意此病，完善糖尿病相关基因检测有助于确诊。

PNDM 需长期胰岛素治疗，但对于 Km 通道基因变异导致的 PNDM，磺脲类药物治疗有效。本例患儿 INS 基 c.128G>A（p.C43Y）杂合突变，拟使用胰岛素治疗，但家属拒绝，给予口服格列苯脲，血糖控制欠佳。

本文报道 1 例 11 个月龄的 NDM 患儿，发现 INS 基因的 1 个新发突变 c.128G>A，扩展了 INS 基因突变谱，为 NDM 病因诊断提供了新的依据。