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王卫庆 中华内分泌代谢杂志, 2016,32(04) 一、前言 糖尿病是严重影响人类健康的疾病。国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation, IDF)2014年的数据显示[1]，目前全球糖尿病患者数约为3.87亿，预计到2035年这一数据将增加至5.92亿，其中2型糖尿病的患者数量在所有的国家/地区都呈逐年增加趋势。在我国，糖尿病已成为主要的公共健康问题，且患者人数增长迅速。2010年进行的一项横断面分析显示，中国糖尿病患病率为11.6%，而糖尿病前期的患病率达50.1%，据此推算中国目前可能有多达1.139亿成人糖尿病患者和4.934亿糖尿病前期人群[2]。由此可见我国的糖尿病防治形势严峻，亟需采取有效的干预措施。 二、2型糖尿病患者早期使用药物联合方案的必要性 英国糖尿病前瞻性研究[3](UKPDS)结果和其他许多循证医学研究证据均显示，2型糖尿病是一种进行性疾病，患者的胰岛β细胞功能随糖尿病病程的延长而不断下降，患者的HbA1C水平会逐步增高。随着HbA1C水平的增加，患者的糖尿病并发症也增加。因此在确诊糖尿病初期，有效控制血糖是显著减少糖尿病并发症，特别是微血管并发症和死亡发生风险的最有效措施。 此外，UKPDS研究[3]证实，随着治疗时间的延长，单药治疗无法实现血糖长期控制。早期联合治疗方案有助于血糖的早期达标和长期稳定。丹麦Steno-2的研究[4]结果也表明，对于高危的2型糖尿病患者，早期多种药物联合强化治疗可以显著降低心血管事件的发生率和全因死亡率。 正是由于大量循证医学证据证实早期联合强化治疗的益处，美国临床内分泌医师协会(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)联合美国内分泌学会(American College of Endocrinology，ACE)发布的最新2015版糖尿病综合管理方案[3]中则建议，对于糖尿病确诊时HbA1C≥7.5%的患者，应起始使用二甲双胍联合其他降糖药物[如二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4)抑制剂]治疗。在2015年最新发布的美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)指南[4]中也推荐对于确诊时HbA1C≥9.0%的2型糖尿病患者，可考虑起始联合治疗。 三、二甲双胍与沙格列汀联合方案的临床应用优势 1．二甲双胍与DPP-4抑制剂作用机制互补： 2型糖尿病患者α细胞和β细胞功能异常。有研究显示，注射精氨酸2～5 min后，2型糖尿病患者的胰升糖素反应与对照组相比，达到同样胰升糖素水平时，所需的精氨酸浓度更高，因此，2型糖尿病患者胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性降低[5,6]。此外，2型糖尿病患者的α细胞功能异常还表现在胰岛α细胞/β细胞比率明显升高、绝对空腹胰升糖素水平高于正常受试者、高血糖诱导抑制胰升糖素释放的作用丧失这几个方面，因此治疗2型糖尿病不能忽视α细胞的功能异常。此外，2型糖尿病患者在诊断前，β细胞功能已开始逐步下降，随着2型糖尿病病程发展，胰岛β细胞功能进一步逐年下降[4]，其中，东方人群糖尿病患者β细胞功能下降更明显，且显著低于西方人群[7]。单独使用某一类降糖药物很难有效应对2型糖尿病复杂的病理生理缺陷，治疗2型糖尿病需联合机制互补的药物，以纠正多重病理生理缺陷。 研究表明，二甲双胍与DPP-4抑制剂的作用机制互补，针对2型糖尿病的核心发病机制。DPP-4抑制剂可在人体内抑制胰升糖素样肽1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)的降解，生理性增加体内GLP-1浓度，进而双重作用于α、β细胞，葡萄糖依赖性增加胰岛素分泌，同时还可减少肝糖输出，从而降低血糖。二甲双胍可抑制肝糖异生、抑制胰升糖素而降低血糖。此外，二甲双胍可增加实验小鼠大肠中前胰升糖素原(Glucagon，GCG)基因的表达，并提高血中非活性GLP-1的浓度。两药联合使用可使活性GLP-1浓度进一步增加。体内和体外研究数据均显示，二甲双胍不会抑制血中DPP-4抑制剂的活性[8]。二甲双胍联合DPP-4抑制剂方案在我国和国际糖尿病管理指南中均得到推荐使用[4,9,10]。 四、二甲双胍联合沙格列汀的临床疗效 沙格列汀(saxagliptin，SAXA)是高选择性DPP-4抑制剂。多项临床研究证据表明，与单药治疗比较，二甲双胍联合沙格列汀方案降糖效果更佳，可显著提高血糖控制达标率。 一项随机、双盲、多中心的Ⅲ期对照研究[11]显示，未接受降糖治疗的2型糖尿病患者治疗24周后，与单用二甲双胍治疗相比，沙格列汀联合二甲双胍治疗方案HbA1C的降幅更显著(二甲双胍500 mg＋SAXA 5 mg对二甲双胍500 mg：－2.5%对－2.0%，P<0.01)，空腹血糖(－60 mg/dl对－47 mg/dl，P＝0.000 2)、餐后2 h血糖(－138 mg/dl对－97 mg/dl，P<0.01)降低也更明显。此外，HbA1C达标(HbA1C<7.0%)的患者比例在联合治疗也显著高于单药治疗组(60.3%对41.1%，P<0.01)。对该研究人群长达72周的延长治疗后发现，二甲双胍联合沙格列汀治疗方案组的HbA1C水平优于二甲双胍单药治疗组(－2.31%对－1.79%，P<0.01)，HbA1C达标(HbA1C<7.0%)的患者比例在联合治疗组也较高(51.1%对34.7%)。该研究证实，二甲双胍联合沙格列汀的起始治疗方案相比二甲双胍单药治疗可明显改善2型糖尿病患者的血糖控制，且血糖控制可持续达76周[12]。 DeFronzoRA等[13]在一项随机、双盲、安慰剂对照的研究中比较了二甲双胍联合沙格列汀与二甲双胍单药治疗的效果，治疗24周后，二甲双胍联合沙格列汀治疗组的HbA1C下降显著优于二甲双胍单药治疗组(－0.58%对＋0.13%，P<0.01)，FPG(－22.03 mg/dl对＋1.24 mg/dl，P<0.01)和餐后血糖曲线下面积(－9 586 mg·min/dl对－3 291 mg·min/dl，P<0.01)也是联合治疗组更优。另外，联合治疗组达到HbA1C<7.0%的患者比例明显更高(44%对17%，P<0.01)。 一项在包括中国在内的亚洲2型糖尿病患者的临床研究[14]中显示，在使用二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，沙格列汀联合二甲双胍治疗24周后，疗效优于二甲双胍单药治疗，HbA1C自基线平均变化为－0.78%和－0.37%(P<0.01)，且HbA1C达标比例更高(46.5%对30.5%, P＝0.000 1)。 五、二甲双胍联合沙格列汀的安全性和耐受性 大量安慰剂对照的临床试验显示，沙格列汀的低血糖风险与安慰剂相当[11,15,16]，因此从理论上讲，沙格列汀联合二甲双胍不增加低血糖风险。G?ke等[17]开展的一项随机对照研究观察到，沙格列汀联合二甲双胍治疗与格列吡嗪联合二甲双胍治疗的降糖疗效相似(HbA1C自基线的变化分别为－0.74%和－0.8%)，而沙格列汀联合二甲双胍治疗组的低血糖事件发生率明显较低，分别为3.0%和36.3%(P<0.01)。 治疗过程中的体重增加是影响2型糖尿病患者依从性的一个重要因素。大量研究数据显示，DDP-4抑制剂治疗对体重的影响为中性，沙格列汀与二甲双胍联用时，甚至可轻度降低患者的体重。在G?ke等[17]的一项研究中，与格列吡嗪联合二甲双胍的治疗方案相比，沙格列汀联合二甲双胍治疗可以降低2型糖尿病患者的体重(－1.1 kg对＋1.1 kg，P<0.01)。 长期以来，降糖药物的心血管安全性一直备受关注。二甲双胍的心血管安全性在UKPDS研究中获得证实[4]。沙格列汀心血管安全性SAVOR研究[18]是迄今为止最大型的、针对多样化患者人群的2型糖尿病心血管终点研究，结果显示，与安慰剂相比，沙格列汀治疗不增加非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中及心血管死亡复合终点的风险(风险比为1.00，95%CI为0.89～1.12，非劣效性比较P<0.01，优效性比较P＝0.99)。 六、沙格列汀二甲双胍缓释片复合制剂的临床优势 药物的长期依从性是慢病管理，特别是2型糖尿病患者管理中需要关注的问题。使用固定剂量复合制剂(fixed dose combination，FDC)可很大程度地提高患者服药依从性，研究显示，每日1次的服药方案可以显著提高患者的治疗依从性[14]。因此许多制药公司着手研发相应的FDC，目前已有多个DPP-4抑制剂与二甲双胍的FDC在中国获批上市或正在审批中。 在此类固定剂量复方制剂中，沙格列汀/二甲双胍缓释剂复方制剂(Kombiglyze XR)是首个被美国食品药品监管局(FDA)批准的含有DPP-4抑制剂和二甲双胍缓释剂2种成分的FDC。该药每天只需服药1次，有助于提高患者服药依从性。在中国健康成年受试者进行的生物等效性研究中，沙格列汀/二甲双胍缓释剂复方制剂与同时分别服用相同剂量的沙格列汀和二甲双胍缓释剂具有生物等效性。此外，一项随机双盲的IIIb研究发现，二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者，沙格列汀二甲双胍缓释剂联合治疗方案降糖疗效优于最大剂量二甲双胍缓释片(2 000 mg/d)，HbA1C自基线的平均降低幅度分别为－0.88%和－0.35%(P<0.01)，且HbA1C的达标率(HbA1C<7.0%)更高(37.2%对26.1%，P<0.05)[19]。 七、总结 2型糖尿病患病率在我国呈逐年上升趋势，给公共卫生和患者家庭造成了沉重的负担。早期口服降糖药联合使用可快速持久控制血糖，改善患者预后。DDP-4抑制剂沙格列汀联合二甲双胍治疗疗效突出，安全性和耐受性良好，能持久有效控制血糖。沙格列汀/二甲双胍缓释剂这一复方制剂在保持两药联用疗效优势的同时，又减少了服药的次数，提高了用药依从性。因此，我们相信这个药物将会使更多的中国2型糖尿病患者获益。 |
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