J波综合征机理与进展刘伟利 张勋 齐大屯 严干新河南省人民医院1、 J波背景 J波最早是在一个高钙血症实验模型中被发现的。随后发现低体温可以诱发J波的形成，在一次著名的试验中演示了J波在低体温状态下的形成及其与室颤（VF）之间的关系，并将J波命名“Osborn”波。 随着对J波研究的逐渐深入，人们发现J波与临床高钙血症、 Brugada综合征（Brs）、中枢神经系统功能紊乱有密切关系，在部分心肌缺血患者心电图上也发现了J波，尤其是在部分特发性心室颤动患者发现J波的存在引起人们高度重视。 在大多数人群中，心电图（ECG）上QRS波与ST段衔接处没有明显可识别的成分，J波则表现为在QRS波末端圆顶状或驼峰状改变，它可以表现为一个明显的“delta”波，也可以埋藏于QRS波之中。当J波在心电图上显示的时候，它提示心室处于早期复极。严干新[6]教授模拟并证实J波的形成源于心外膜与心内膜在动作电位（AP）1期Ito密度分布不同，被广泛的接受。 2 J波形成机理（Ito电流导致J波形成的机理） 我们知道，心室细胞动作电位（AP）1期起重要作用的是Ito。心室Ito（Ito1）是电压门控，非Ca 依赖的钾电流，该电流通道被Kv4.3编码并受4-氨基吡啶（4-AP）调控。研究者发现在心内膜、心外膜心肌细胞AP 1期在形态学上是不同的，表现为在心外膜可以看到一个明显“切迹”(notch),而这种“切迹”在心内膜AP 1期是看不到的，这种不同是AP 1期Ito引起的。一系列取自犬类心室区细胞的相关实验，证实心外膜Ito密度是要高于心肌中层细胞（M层细胞），并且远远高于内膜细胞。之后通过取自人心外膜及心内膜下的心肌细胞进行研究也得到了类似的结论。 研究表明在正常电活动由心内膜向心外膜传导过程中Ito密度在心外膜与心内膜之间存在的差异导致心电图（ECG）形态上形成了J波。该结论演示采用动脉灌注的犬类心脏，研究者可以通过透壁的ECG同时记录心内膜及心外膜的AP 。 在图1（Fig.1-A）中，我们可以看到正常电活动由心内膜向心外膜传导时心外膜AP 1期存在明显的“切迹”导致ECG上形成了J波，而当我们反转电活动传导，改为由心外膜向心内膜传导时，我们可以看到心外膜AP 1期形成的“切迹”明显落在了QRS波发生时段，故我们在ECG上没有看到J波（Fig.1-B）。但有时J波跟QRS波粘合在一起，表现的并不明显（Fig.1-C，左），有时候会形成明显的切迹（Fig.1-C，右）。 在大多数人群中，由于它非常小，时程短，一般埋藏在QRS波之中，很难被我们发现。降低体温可以导致心外膜AP 1期“切迹”加深加宽进而导致本来不明显的J波变得明显(图2)。 注：A图：正常电活动由心内膜向心外膜传导时心外膜动作电位（AP）1期存在明显的“切迹”导致ECG上形成了J波； B图：反转电活动传导，改为由心外膜向心内膜传导时，我们可以看到心外膜AP 1期形成的“切迹”明显落在了QRS波发生时段，在ECG上没有看到J波； C图：有时J波跟QRS波粘合在一起，表现的并不明显（左），有时候会形成明显的切迹（右）。（经Yan允许采用） 注：A：演示降低体温在人体诱导J波形成，该图展示了一名32岁女性在32℃时ECG上出现明显的J波（左侧图），体温恢复到36.3℃时J波反而消失了（右侧图）； B：演示降低体温在动物模型诱导J波形成，该图展示在36℃心外膜看到一个很小的“切迹”，在ECG上表现J波粘合于QRS波末端（左侧图），在29℃，心外膜存在一个较大的“切迹”，相应在ECG上表现为明显的J波（中间图），当体温恢复到34℃可以看到心外膜的“切迹”明显缩小，在ECG上伴随形成一个相对较小的J波。（经Yan允许采用） 由于Ito电流从灭活状态恢复的过程是相对缓慢的，因此J波对于心率变化很敏感的，表现为心率依赖性。心动过缓时心外膜AP 1期“切迹”要比正常心率时更加明显，而心动过速时AP 1期的“切迹”比正常心率时形态要小，所以心率越慢，J波在ECG上表现的相对越明显，心率越快，J波在ECG上表现的相对越不明显，甚至原来能看到J波，心率加快时J波反而“消失”了。 3、J波综合征遗传背景 目前普遍认同J波综合征为一种心电图（ECG）上的早复极模型，它表现为明显抬高的J点、J波、可伴有也可不伴有ST段抬高或粘连于QRS波末端看不到明显切迹。加深的J波尤其常见于 Brugada综合征（BrS）及早期复极综合征（ERS），这两类人群占J波综合征的绝大比例，以下主要通过这两类人群介绍J波综合征的相关基因遗传学方面的进展。 1）Brugada综合征（BrS） 在SCN5A(Nav1.5, BrS1)上有超过300多种基因突变被报道跟Brs相关，约占BrS人群的11-28％。在Brs人群中有0-13％源于CACNA1C (Cav1.2, BrS3), CACNB2b (Cavβ2b, BrS4)及 CACNA2D1 (Cavα2Δ , BrS9)等编码钙通道的位点异常突变。SCN1B (Na通道的β1亚基, BrS5), KCNE3 (MiRP2; BrS6), SCN3B (Na通道的β3亚基, BrS7), KCNJ8 (BrS8) and KCND3 (BrS10) 等位点基因突变与Brs相关性虽然也有被报道，但是很少见[17]。与BrS相关的基因突变主要表现通过使INa与ICa通道失去功能，同时Ito或IK-ATP通道获得功能，进而导致ECG上出现相关变化。 2）早期复极综合征（ERS） 近期大多数关于ERS基因研究都汇集在SCN5A基因，该基因编码心肌细胞Na通道的α亚基。在KCNJ8这个基因上，有一个与IK-ATP通道孔型亚基形成相关的突变体，被报道不仅存在于Brs人群，也存在于ERS人群。与编码心肌细胞L-型Ca离子α1 亚基、 β2 亚基和 α2δ 亚基 （CACNA1C, CACNB2, 和CACNA2D1）功能缺失相关的突变体，在ERS患者中并没有被发现。 4、Ito调控的J波特点 1、J波的心率依赖性。 前面我们提到J波对于心率变化很敏感的，心率加快时，Ito变小，在J波变小的同时，ST段抬高的幅度会降低，反之依然。这种J波的动态改变是由Ito从失活状态恢复的过程很缓慢导致的。在短周期中，是没有足够的时间促使Ito恢复到完全激活状态，导致部分仍处于失活状态。 Ito缓慢恢复的动力学特点可以解释J波的衰减以及特发性心室颤动（VF）及Brs患者在运动或者异丙肾上腺素干预下下壁导联出现明显J波的原理。J波的动力学特点提示J波与异常复极化相关，而不是由去极化或传导缺陷导致的。 具体有以下几个方面可以印证： 1）在窦性心动过缓或者停搏之后J波会增强，然而异常去极化在心动过速时变得更加明显； 2）奎尼丁能够减小J波的振幅或降低抬高的ST段幅度是因为其能够阻断Ito而不是INa，这就不能用单纯的去极化紊乱去解释；3）无论引起J波综合症的基因突变是与INa或者 ICa，L，Ito，IK-ATP相关，J波的独有特征及ST段抬高都是相似的。 2、J波综合征明显的性别差异，表现为男性优势。 排除器质性心脏病存在的因素，之所以表现为男性优势，是因为男性比女性的Ito更大。人口统计学研究发现在Brs1、ST抬高及J波相关的猝死方面，男性比女性发生率要高。在犬类的相关研究中发现，雄性的Ito比雌性的要大。但是这种男性优势随着年龄增加，逐渐消散，提示激素在这个过程中起着重要作用。慢性暴露于睾丸酮之中能够通过上调KV4.3表达增加Ito密度[23]。这就充分解释男性优势的特点。 5、J波综合征诱发室颤的机制（2相折返机制） 如果受Ito调节心外膜AP的“切迹”足够深，以至于接近L-型钙通道电流（Ica，L）激活的阈电位，心外膜AP穹窿（dome）就会完全消失。向心外膜AP穹窿完全消失过渡期间，有一些很有趣的改变： （i）AP穹窿在完全消失之前表现为显著的延迟到来，结果形成反常的AP时程延长和我们所谓的“下斜型ST段抬高”，而这种“下斜型ST段抬高”其实是在一个巨大的J波之后跟随了一个负向T波；（图3） （ii）一旦AP穹窿完全消失，AP时程就会缩短大约40％，这就导致复极化离散显著的增加； （iii）在心外膜，AP穹窿的完全消失常常是不均匀的，表现为在一些区域由于AP穹窿完全消失，导致AP时程缩短，而在另外一些区域表现为AP穹窿的显著延迟。由于心外膜在AP时程上出现显著的差异，并且这种延迟出现穹窿的性质与早后除极相类似，结果这种延迟出现的穹窿在AP已经消失的区域就会产生一个新的动作电位，而这种异常搏动激发形成室颤（VF）。（图4）由于AP 2期这种穹窿是传导的，我们就称之为2相折返。并且2相折返机制在人体已经得到了成功演示。无论J波在ECG上分布在何处，2相折返都是所有J波综合征室颤（VF）发生的激动者。 注：通过记录犬类心室跨膜动作电位（AP），可以看到在心外膜（Epi1和Epi2），存在明显加深加宽的“切迹”，而在心内膜（Endo）是看不到的。这种差异在ECG上相应时段就表现为在反转朝下的T波之前出现“下斜型ST段抬高”，其实就是一个巨大的J波。（经Yan允许采用） 注：|A：含有J波的室颤患者的II导联，在向室颤（VF）进展过程中标注了振幅逐渐加大的J波，在其后伴随一个逐渐延长的RR间期。B：展示用K 开放剂松脂处理过的犬类心室演示2相折返诱导室颤（VF）发生过程，动作电位（AP）穹窿（dome）的丢失在Epi1存在，而Epi2不存在，这就导致Epi2的平台向Epi1传导，也就是我们所谓的2相折返，这就形成R-on-T节律，进而触发室颤（VF）形成。（经Yan允许采用） 6 、J波综合征的先天遗传分型与后天获得的J波综合征 从早复极（ER）模式方面来讲，有三类先天遗传分型。 第一类：ER模式主要存在于侧壁心前区导联，此类型等同于传统意义上的早期复极综合征（ERS），在健康的男性运动员很常见，但是在室颤存活的患者很少见，此类型被认为发生恶性心律失常风险相对较低； 第二类：ER模式主要见于下壁或者下壁并侧壁导联，ECG上下壁导联跟特发性心室颤动（IVF）有相似的J波，此类型发生心室颤动（VF）风险很高，可存在于健康的年轻男性； 第三类：ER模式在下壁、侧壁和右侧心前区导联广泛存在，此类型有极高风险形成室颤电风暴（VF storms），在此类型BrS伴随巨大的J波在其他ECG导联上有时候也可以看到。 虽然很大程度上J波综合征源于先天遗传，但是它也可以受后天因素影响形成，这种因后天因素获得的J波也可以导致心室颤动（VF）。众所周知，降低体温可以形成显著的J波，并且诱导室颤（VF）的发生，而此过程可以被Ito阻滞剂奎尼丁所抑制。 在2004年，严干新教授首次通过犬类动物模型演示了动作电位2相折返形成ECG上R-on-T异常的表现在心肌梗死早期心室颤动（VF）的形成过程中发挥很重要的作用。犬类右心室内增大的Ito电流与心肌缺血发生室颤（VF）的发生率增高有密切关系。这项研究被临床上观察到的急性冠脉综合症患者导致室颤（VF）发生时存在明显的J波所支持。 7、治疗 目前针对J波综合征患者的治疗，主要表现在以下三个方面： 1）药物治疗：Ito电流加强是J波综合征患者的主要发病的主要机制，从理论上讲，心脏选择性的特异性Ito阻滞剂应当治疗有效，但这类药物尚未研究成功。 目前认为有效的药物有以下三种： ①奎尼丁：是唯一能显著阻断Ito电流的药物，实验结果表明，奎尼丁可纠正心电图上的异常，防止室颤的发生； ②异丙肾上腺素：可增强L型钙通道的钙内流（Ica2 ）并具有β-受体阻滞剂的作用，使患者抬高的ST段恢复； ③西洛他唑：是一种磷酸二酯酶III抑制剂，其增加L型钙通道的钙内流（Ica2 ）电流后，可使患者抬高的ST段恢复正常。 但是目前没有见到有可靠证据表明药物治疗远期改善患者的预后，因此，药物治疗有待进一步的研究与拓展。 2）植入型心脏复律除颤器（ICD）：植入型心脏复律除颤器（ICD）是目前唯一已证实对J波综合征治疗有效的方法，能很好的预防患者发生恶性心律失常事件。但是针对不同的患者，是否应该行植入型心脏复律除颤器（ICD）治疗仍需我们进一步去研究探讨。国际第2届早期复极综合征（ERS）专家共识会议推荐：如果患者有心脏猝死发作史，应接受植入型心脏复律除颤器（ICD）治疗；如果患者有晕厥、抽搐病史，可接受植入型心脏复律除颤器（ICD）治疗；如果患者诱发出室性心律失常事件，可接受植入型心脏复律除颤器（ICD）治疗。 3）射频导管消融：2003年法国的Haissaguerre[31]等报道3例早期复极综合征（ERS）的射频消融，针对诱发室速（VT）、室颤（VF）烦人室早进行局部消融，随访（7±6）个月无室颤、晕厥和心脏猝死。但是这种方法的积累的病例尚少，其长期效果有待大规模实验和长期随访来验证。 8、展望 J波的起源以及J波与ST段或T波变化之间的关系还存在很多争论与挑战，有待随着研究与认识的加深，对于早复极（ER）及J波综合征有待更准确更完善的定义。我们发现很多急性冠脉综合征患者有明显的J波，关于此类患者，一方面J波来源与机理有待进一步研究，另一方面此类患者出现室颤（VF）的概率与J波相关性有多大，有没有好方法降低此类患者出现室颤（VF）的概率。 随着我国医疗水平上升及医生技能的提高，越来越多J波综合征人群被诊断出来，有的人没有“症状”，而存在部分人群有不尽相同的“症状”，面对此类人群，很现实的一个问题摆在我们面前：怎样简单有效的评估患者发生恶性心律失常的风险？---24小时动态心电图？活动平板运动试验？基因检测？亦或者其他措施。 我相信随着科学前进的脚步，有一天我们能够清晰区分J波综合征患者，免去大部分低位患者心理负担，对于高危患者有可行的手段进行治疗预防恶性心律失常事件的发生。 来源于365医学网 |
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