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雷公藤多苷片治疗肾性蛋白尿机制及案例分析
顾左宁① ① 江苏省中医院肾内科,全国中医肾病医疗中心 (南京 210029) 中国中西医结合肾病杂志2008年8月第9卷第8期 雷公藤是卫矛科雷公藤属植物,具有清热、解毒、利湿等功 效。雷公藤多苷(TW)是从雷公藤植物根中提取的总苷,经现代制药工 艺加工而成,主要成分为环氧二萜内酯类化合物。1981年黎 磊石院士等[1]报告应用雷公藤治疗肾小球肾炎,对降低尿蛋白 有显著疗效。这一结论经过20年的实验研究及大量临床应 用,现已被多数肾脏病学者所认同。本文就近年来对其治疗肾 性蛋白尿机制及案例作一简要分析,以飨同道。 1 雷公藤多苷治疗蛋白尿机制概述 1.1 保护和修复肾小球电荷屏障 王海燕等[2]采用阿霉 素肾病大鼠,病理改变为微小病变,观察雷公藤的作用机制,结 果显示雷公藤通过保护和修复肾小球基底膜涎蛋白,使肾小球 基底膜的电荷屏障的完整性得以维持,从而降低了尿蛋白的排 泄。赵军宁等[3]报道TW对肾病鼠肾小球多聚阴离子的丢失 有显著抑制作用,其降低尿蛋白机制主要是通过保护和修复肾 小球电荷屏障实现的。 1.2 改善肾小球机械屏障的损伤 赵军宁等[3]报道以阿 霉素肾病鼠为观察对象,观察TW对其“机械屏障”的影响,结 果发现TW对肾病鼠的基底膜和上皮细胞裂隙膜组成的筛屏 障无明显改变作用。但是董兴刚等[4]实验结果与此不同,其用 TW治疗肾性蛋白尿患者,剂量为1 mg·kg-1·d-1,疗程2周, 尿白蛋白排泄率和尿IgG排泄率用ELISA测定,结果TW对 尿白蛋白排泄率无显著作用,而对尿IgG排泄率则显著性降低 (P<0 01),提示TW能增加尿蛋白选择性,有助于改善尿蛋白 患者的机械屏障损伤。 1.3 抑制免疫应答,减少细胞因子对肾小球的损伤 在 细胞免疫上,TW可能通过抑制白细胞介素-12 p 40(IL-12 p 40)mRNA的转录而干扰树突状细胞(DC)的功能,使DC的抗 原递呈、启动激发T细胞免疫表达的功能受抑制[5]。胡可斌 等[6]研究表明雷公藤内酯醇(TO)能够明显抑制血管内皮细胞 生长因子(VEGF)mRNA表达和VEGF生成与分泌,认为TO 抑制VEGF的生成与分泌可能是雷公藤减轻肾病患者蛋白尿 的机制之一。杨剑辉等[7]研究证实了TW可调节肾脏细胞免 疫功能和黏附分子CD44表达,其治疗效果与肾脏免疫状态 相关。 1.4 诱导系膜细胞调亡,抑制系膜细胞、系膜基质的增殖 大多数的肾小球肾炎患者均伴有系膜细胞、系膜基质不同程 度的增殖,而增殖的系膜细胞释放的多种细胞因子和炎症介质 会使损伤进一步扩大,并损伤肾小球基底膜,从而易导致蛋白 尿的形成。有研究表明雷公藤抑制系膜细胞增殖的作用机制 之一可能是通过抑制NO、NOS分泌[8]。万毅刚等[9]研究表明 TW通过抑制系膜细胞增殖和细胞外基质沉积,抑制肾组织转 化生长因子-β(TGF-β)mRNA的表达,从而抑制细胞的表型 转化,起到对不可逆性肾小球硬化系膜损伤的抑制作用。 1.5 诱导单个核细胞凋亡 雷公藤为一免疫抑制剂早已 被人们公认,但其免疫抑制机制的研究近年来才取得一些进 展。杨俊伟等[10]研究证明雷公藤能诱导体外培养的活化的T 细胞凋亡;董兴刚等[11]实验结果也表明:TW剂量1 mg·kg-1· d-1,能诱导肾性蛋白尿患者外周血单个核细胞的凋亡。因此 认为,雷公藤诱导单个核细胞凋亡是其免疫抑制作用的机制之 一,因为多数肾小球肾炎为免疫介导性炎症,单个核细胞既是 免疫调节细胞,又是炎症效应细胞。 1.6 非特异性清除氧自由基 李玲琳等[12]研究提示雷 公藤能明显降低阿霉素肾病大鼠血、尿和肾组织内的脂质过氧 化物(LPO),增加红细胞和肾组织内的超氧化物歧化酶 (SOD),从而推测雷公藤可能非特异性地清除氧自由基 (OFR),使LPO的形成及SOD的消耗减少,进而修复肾小球滤 过膜的损伤,提高治疗效果。 1.7 其他 (1)陈香美等[13]在大鼠被动性Heymann肾炎 模型中发现,TW能抑制自身相关抗体的产生,并干扰和去除 肾小球上皮细胞基底部及连接处分子量为330 000 D沉积物的 沉积,从而减轻了蛋白尿的排泄。(2)董兴刚等[14]研究证实 TW不影响肾性蛋白尿患者的肾血液流变学及血前列腺素E2 水平,说明尿蛋白降低与肾血流量之间无明显关系;ERPF有 上升趋势,而RVR未见显著变化,对肾脏疾病伴有肾功能减退 者来说,似乎有保护作用。(3)还有文献报道[15~20],TW能显 著降低尿蛋白排泄和尿血栓素B2(TXB2)水平,由于尿TXB2 来自肾脏并能反映肾脏TXA2的合成,故TW能降低肾脏 TXA2的水平,提示可能是TW治疗蛋白尿机制之一。 2 案例分析 高某,男,57岁,安徽全椒人,已婚,农民。因“两侧腰部酸 痛间作10年余,加重1月”于2006年11月30日收住入院。患 者于10年前无明显诱因下出现两侧腰部酸痛,伴双下肢轻度 水肿、咽痛,至当地医院就诊,查尿常规示:PRO(++),时诊为 “慢性肾小球肾炎”,经治疗(具体药物不祥)尿蛋白波动于 (++)~(++++)。后水肿未作,腰痛症状间作。1月前,患 者自觉两侧腰痛症状加重,至我院查尿常规示:BLD(+++), PRO(+++),RBC 1 069μl,WBC 62μl入院。入院时:两侧腰 部轻度酸痛,活动后明显,双下肢水肿不显,纳差,寐欠安,二便 尚可。PE:BP:160/90 mmHg,余无明显阳性体征。发现血压 升高2年,1996年行阑尾切除术,未行肾穿刺活检,余无特殊。 实验室检查:血生化示:BUN 17 mmol/L,Scr 113.6μmol/L, K+5.6 mmol/L,CO2CP 15.7,Alb 24 g/L,TC 2.6 mmol/L,TG 6.3 mmol/L;U-TP 5.4 g/24 h;B超:LK 9 cm×5 cm× 4.4 cm,RK 9.7 cm×5 cm×4.5 cm,双肾、输尿管未见明显 异常。 诊断:(1)肾病综合征,慢性肾小球肾炎;(2)代谢性酸中毒。 治疗:入院后予代文降压、潘生丁及海普宁抗血小板、苏打 针纠酸、中药煎剂口服等。11月30日加用TW 20 mg每日 3次;12月7日改为30 mg每日3次,12月9日复查BUN 6.2 mmol/L,Scr 79.2μmol/L,U-TP 3.08 g/24 h,肝功能 (-);12月19日TW改为40 mg每日3次口服,12月23日复 查BUN 6.8 mmol/L,Scr 84.1μmol/L,U-TP 1.2 g/L,血常规 (-),肝功能(-)。患者病情好转出院,TW继服,嘱门诊随 诊,规则减量。 分析:患者为老年男性患者,表现为大量蛋白尿、低蛋白血 症、高脂血症、高血压,考虑伴有慢性肾衰竭,治疗上予TW抗 炎、抑制免疫,降蛋白为主。雷公藤的剂量宜足,常用量为1~ 1.5 mg·kg-1·d-1,应用时应因人而异,必要时可加大剂量。本 例患者及时调整TW用量,尿蛋白逐渐减少,肾功能恢复正常, 疗效显著。 3 讨论 TW具有良好的抗炎作用,能抑制毛细血管的通透性,改 善肾小球的微循环,减少渗出,抑制增生,具有较强的免疫抑制 效应,类似激素、CTX的作用而毒副作用相对较小,是治疗肾炎 消除蛋白尿的理想药物,可以治疗包括系膜增殖性肾炎、微小 病变、IgM、IgA肾病等在内的多种原发性及继发性肾炎,改善 系膜损伤和蛋白尿。 |
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