[进展]刘念：3型长QT综合征最大型研究发表，我的三点思考

作为比较少见的一种心律失常，长QT综合征（LQTS）临床上最常见的是1型、2型和3型（LQT3），其中LQT3较LQT1/2更为少见，临床表现更为恶性，处理较为困难。近日，荷兰Arthur Wilde教授团队在《Circulation》发表了迄今最大规模的LQT3国际多中心研究，其结果显示，LQT3人群的心脏事件（CE）风险与QTc间期延长程度直接相关，昏厥病史可使致死性CE风险加倍。另外，β受体阻滞剂可显著降低女性患者CE风险。

406例1~40岁的LQT3患者，共有51种钠通道基因突变，391人在1岁前未出现过CE，即晕厥、心脏骤停被救治存活（ACA）、LQTS相关猝死。另外，QTc间期每增加10 ms，CE风险增加19%。

至于药物治疗情况，分析发现，时间依赖性β受体阻滞剂治疗可显著降低女性CE发生率达83%（P=0.015），但在男性人群中未观察到这样的结果。

该研究提出了新的危险分层标准

针对这项研究结果，'心在线'邀请首都医科大学附属北京安贞医院刘念教授进行分析和解读。刘念教授表示，之前有关LQT3的相关数据均来自较小规模的病例报道，该研究丰富了LQT3的临床概貌。

该研究表明，QTc间期延长长度和既往晕厥病史是决定LQT3患者预后的最主要临床因素，肯定了既往研究结论。进一步的数据分析显示，QTc<500 ms时，qtc延长长度增加ce风险；而qtc="">500 ms时，相关性不明显。这说明QTc>500 ms的LQT3人群可能需要更为积极的治疗。既往研究提示，男性LQT3风险较女性高。但该研究表明，女性，特别是30~40岁的女性，LQT3风险较男性高。

不过，刘念教授指出，该研究未考虑1岁前有CE或1岁后未随访的LQT3患者（共15例）；而附表显示，这部分患者中男性占2/3（10例）。该研究患者的平均年龄>25岁，而既往研究中LQT3人群多为青少年。这一方面反映出近年来LQT3治疗进步，患者生存期延长；同时也可能是性别危险分层结论不同的原因。

β受体阻滞剂疗效获肯定

LQT3患者的CE常发生在睡眠/休息时，且常伴心动过缓，因此β受体阻滞剂治疗LQT3存在争议。该研究第一次明确指出，女性LQT3患者服用β受体阻滞剂减少CE达83%；而男性LQT3患者因为CE数量较少，无法得出β受体阻滞剂疗效的结论。这似乎为此争论画上了句号。

众所周知，选择性和非选择性β受体阻滞剂在治疗LQT1/2中有差异。但遗憾的是，该研究并没有披露使用β受体阻滞剂的种类。

研究局限不容忽视

刘念教授强调，该研究是迄今为止LQT3病例数最多的报道，但一些突变所占比例较大，如E1784K（70例）、I1768V（58例）、Q1507_P1509del（55例），这可能对研究结论有一定影响。罕见病研究寄希望于样本量大，但一个家系患者众多，提示突变或没有造成严重的病理生理影响，患者及其家系成员可以生存到生育期。因此，该研究结论是否适用于新发（de novo）突变值得商榷。

一直以来，钠通道阻滞剂用于LQT3被认为是基因特异性治疗的典范。近期，意大利帕维亚Priori教授团队报道（JACC.2016;67:1053-8），LQT3患者服用美西律，心脏年事件发生率显著下降（10.3% vs. 0.7%）。最新发表的这项研究回避了对LQT3患者使用钠通道阻滞剂的分析。事实上，其研究纳入了意大利帕维亚Schwartz教授团队的48例患者，而Schwartz教授是第一位提出LQT3患者使用钠通道阻滞剂的学者。因此，我们推测，纳入此部分患者可能会影响到研究结论。

延展阅读

美西律基因特异性疗法减少LQT3患者心脏事件

该回顾性队列研究旨在确定美西律是否能预防LQT3患者的心脏事件，即昏厥、心脏骤停被救治存活（ACA）、LQTS相关猝死。受试者为34例LQT3患者，其中男性19例。受试者接受美西律治疗的中位年龄是22岁，治疗前中位QTc间期为509 ms。口服美西律中位治疗36个月，日平均剂量为8 mg/kg。研究发现，美西律能显著缩短QTc（63 ms；P<0.0001），减少患者心脏事件（22% vs.="" 3%；p="0.031）；减少心脏年事件数（10.3%" vs.="" 0.7%；p="">

携带SCN5A突变和携带HERG突变的LQTS患者对钠通道阻滞剂反应不同

 SCN5A和HERG分别被确认为LQT3和LQT2的致病基因，分别编码心脏钠通道和钾通道。这项发现开启了通过基因特异性疗法控制心室复极的新路。研究发现，对于LQT3患者，接受美西律治疗后，其QT间期缩短程度要大于LQT2患者。

参考文献

1 Arthur A.M. Wilde et al, Clinical Aspects of Type 3 Long QT Syndrome: An International Multicenter Study. Circulation, August 26, 2016.

2 Silvia G. Priori et al, Gene-Specific Therapy With Mexiletine Reduces Arrhythmic Events in Patients With Long QT Syndrome Type 3, J Am Coll Cardiol. 2016;67(9):1053-1058.

3 Peter J. Schwartz, Silvia G. Priori et al, Long QT Syndrome Patients With Mutations of the SCN5A and HERG Genes Have Differential Responses to Na+ Channel Blockade and to Increases in Heart Rate: Implications for Gene-Specific Therapy. Circulation, December 15, 1995

专家简介

刘念，现任首都医科大学附属北京安贞医院心内科副主任医师，曾在欧美遗传性心律失常中心工作多年，目前主要从事心律失常的临床和转化研究工作，擅长遗传性心律失常的诊治。

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编辑 梁绪┆美编 柴明霞┆制版 王柳