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摘自：ACOG PRACTICE BULLETIN Hemoglobinopathies in Pregnancy 翻译：陈一虹 刘兴会 陈锰 单位：四川大学华西第二医院 血红蛋白由四条内在链接的多肽链构成，每条肽链有一个血红素辅基。多肽链分别为α链、β链、γ链、δ链、e链、z链。成人血红蛋白由两条α链和两条β链（血红蛋白A）或两条γ链（血红蛋白F），或两条γ链（血红蛋白A2）构成。血红蛋白F（胎儿血红蛋白，HbF）是孕12-24周胎儿最主要的血红蛋白。孕晚期，HbF产生减少，β链产生增加，开始合成HbA。编码α-珠蛋白的基因位于第16条染色体短臂，编码β-珠蛋白基因位于第11条染色体短臂。地中海贫血是一大类血红蛋白病，主要表现为珠蛋白肽链合成减少所致的小细胞性贫血。地中海贫血以受累的珠蛋白肽链进行分类，最常见的为α-地中海贫血和β-地中海贫血。导致全世界不同地区人种地中海贫血的分子机制纷杂。
α地中海贫血多是四个α-珠蛋白基因中的两个或多个拷贝发生基因缺失所致。1个α-珠蛋白基因缺失（α-/αα）无临床症状且实验室检查也为正常。2个α-珠蛋白基因缺失导致α-地中海贫血特征，即轻度无症状的小细胞性贫血。缺失可发生在同一条染色体或称顺式（αα/--），也可发生在两条染色体或称反式（α-/α-）。具有此类异常染色体者为携带者，其生育因三或四个α-珠蛋白基因拷贝缺失所致的更严重类型地中海贫血（重度地中海贫血）后代的风险增加。可能的基因组合总结于表1。α-地中海贫血特征(轻度α-地中海贫血)在东南亚、非洲和西印度人种中常见，也常见于有地中海血统人群。东南亚人种多为顺式或同一染色体上两个基因缺失（--/αα），其后代携带Hb Bart’s或患Hb H病风险增加。HbH 病是三个α-珠蛋白基因缺失所致，多伴有轻度到中度溶血性贫血。重度α-地中海贫血（Hb Bart’s）为α-珠蛋白缺失（--/--）；此类多伴有胎儿水肿、死胎和子痫前期。黑种人α-地中海贫血是由两条16号染色体上单个α-珠蛋白基因缺失（α-/α-）所致。亚洲人种与此相反，其两个α-珠蛋白基因缺失均发生在一条16号染色体（顺式）（αα/--）。黑种人α-地中海贫血携带者后代不易患Hb Bart’s病。HbS是因β-珠蛋白链异常所致，杂合子（AS）和纯合子（SS）可产生杂合或纯合的α+-地中海贫血。α-地中海贫血可降低具有镰状细胞特征（HbS）个体的HbS，还可减轻HbSS患者镰状细胞疾病的症状。α-地中海贫血还可由基因突变引起。此突变基因虽存在但不具有正常功能。可能是由于：终止密码子突变导致合成更长且不稳定的α链（Hb CS），αβ二聚体结构（HbQZ）的替换修补,以及基因3'端多聚腺苷A区间的点替换（αTSaudi）。β地中海贫血是β珠蛋白基因突变导致β链产生减少或缺失，引起HbA缺失所致。β地中海贫血的分类基于分子突变类型或临床表现。杂合突变者为轻度β地中海贫血，纯合突变者为重度β地中海贫血（库利氏贫血）或相对较轻的中度地中海贫血。重度地中海贫血者贫血严重伴有髓外造血、性成熟迟缓、生长停滞。重度β地中海贫血者HbF水平增加可部分补偿HbA的缺失；除非尽早行输血治疗，多数于10岁前即会死亡。输血可减轻贫血并抑制髓外造血。较轻的β+地中海贫血纯合突变者多指中度β地中海贫血，其β链生成量不定但总体减少，导致HbA生成量不定。HbS和β地中海贫血调控基因为等位基因，分别从双亲之一处获得。HbS/β-地中海贫血的表达类型由β地中海贫血的突变类型决定。轻度β地中海贫血多见于地中海、亚洲、中东、西班牙和西印度人群，轻重程度不定。根据β链的产生量，多为无症状轻度贫血。轻度β地中海贫血与HbS有关；最严重的类型中，根本不存在正常的β珠蛋白链，导致严重的临床综合症：镰状细胞-β0地中海贫血，其患者不产生HbA。
遗传筛查可识别有生育患地中海贫血后代风险的夫妇，帮助其作出有关再生育和产前诊断的明智选择。非洲、东南亚、地中海人群是地中海贫血携带者的高风险人群，应进行携带者筛查。北欧、日本、美洲原住民、爱斯基摩人和朝鲜族为低危人群。如果父母双方均为携带者，则应进行遗传咨询。需要注意的是：种族并不是风险预测的极佳指标，因为具有风险的种群个体可能与种群外个体婚配。判断夫妻双方为上述任一种地中海贫血或地中海疾病携带者需综合一系列实验室检测的结果信息（Fig 1）。为确保血红蛋白识别的准确性，对非非洲裔人群应先进行全血细胞计数（CBC），这在遗传咨询中至关重要。对非洲裔人群，除CBC外还应进行血红蛋白电泳。许多检测包括溶解度测试如:HbS测定、等电点聚焦以及高效液相层析，均用于初筛。然而，溶解度测试不能单独进行筛查，且不能识别影响胎儿结局的遗传性血红蛋白基因异常（例如：HbC特征、β地中海贫血特征、HbE特征、HbB特征、HbD特征）。具有α地中海贫血和β地中海贫血风险的夫妻建议进行红细胞平均体积（MCV）测定。低MCV（＜80fL）的夫妻可能具有某种地中海贫血特征，应进行血红蛋白电泳。此类个体还可能罹患缺铁性贫血，建议其检测血清铁蛋白。β地中海贫血者HbF水平升高，伴HbA2水平升高（＞3.5%）。血红蛋白电泳和溶解度测试均不能检测α地中海贫血特征；只有分子遗传检测可鉴别。如果MCV低于正常，可排除缺铁性贫血，血红蛋白电泳可排除β地中海贫血（即，HbA2和HbF不升高），进而需依赖于DNA测定检测α地中海贫血者的α球蛋白基因缺失特性。常见血红蛋白病的血液学特性见Table2。若夫妻双方均为某种异常血红蛋白基因携带者，则应进行遗传咨询。▲ 生育异常后代的高风险夫妻，可通过哪些方法进行胎儿或胚胎的基因诊断？ 具有生育罹患地中海贫血后代风险的夫妻，可从回顾疾病自然史的遗传咨询中获益，进而探讨治疗方式、生育风险、产前诊断的适用性以及再生育建议。如已确认夫妻双方的基因突变和缺失，则可检测α和β地中海贫血。可对孕10-12周通过绒毛膜取样（CVS）所采集的绒毛或孕15周后经羊膜腔穿刺采集的羊水细胞进行DNA检测。对于某些夫妻来说，可选择体外受精结合植入前的基因诊断来避免因胚胎受影响所致的妊娠终止。植入前基因诊断对许多类型β地中海贫血有效。尽管地中海贫血的产前诊断进步显著，但因种族、社会、文化因素，其技术的应用仍然受限。对于已生育过患血红蛋白后代的家庭来说，多常规进行产前诊断以确定其再次妊娠的胚胎是否受影响；在诸多方面，此类家庭为“自我咨询”。对于未生育患病后代家庭的咨询，其难度在于判断其疾病的严重程度以及结果的不可预测性。有调查者发现，将近70%经产前诊断确诊为HbSS胎儿的家庭选择继续妊娠。合并α地中海贫血特征孕妇的孕期与血红蛋白正常孕妇的孕期无显著差别。除外轻至中度慢性贫血孕妇，合并HbH病孕妇的妊娠结局是良好的。然而相关报道太少，以至于无法对所有患HbH病孕妇的分娩结局下定论。近来，妊娠合并重度β地中海贫血的孕妇十分罕见。最初，这是由于未治疗、避孕患者生长和性发育延迟以及早夭所致。1960年出现输血治疗后，由于不孕，妊娠者也并不常见（其次由于下丘脑功能障碍和含铁血黄素沉着症所致排卵停滞）。1970年后期，随着高灌注和运用去铁胺的铁螯合疗法出现，一些报道和病案表明重度β地中海贫血可有良好的妊娠结局。持续运用高灌注治疗维持10g/dL血红蛋白水平和运用去铁胺进行铁螯合治疗的β重度地中海贫血患者，必须具备正常的心脏功能。孕期通过输血，血红蛋白浓度需维持或接近10g/dL。由于孕期铁螯合治疗的安全机制尚未建立，去铁胺的应用多为非连续性。胎儿生长发育需通过超声检查进行监测。对胎儿生长未达标的患者，需进行胎儿监测。分娩方式需个体化，剖宫分娩必须有产科指征。轻度地中海贫血多引起轻度无症状性贫血。未检测铁密度前不推荐更换超出预防性用量的铁。纳入小样本的试验表明轻度β地中海贫血分娩结局是良好的。纳入261名合并轻度β地中海贫血孕妇的研究显示，与非地中海贫血孕妇相比，其IUGR和羊水过少发生率更高。围产期结局如低Apgar评分、先天畸形或围产期死亡无明显差异。▲ 非洲、东南亚、地中海人群为地中海贫血基因携带者的风险更高，需进行携带者筛查；若夫妻双方均为携带者，需进行遗传咨询。▲ 全血细胞计数和血红蛋白电泳是筛查血红蛋白病的实验室检测。单独使用溶解度试验无法筛查，因其无法识别影响胎儿结局的重要遗传性血红蛋白基因异常。▲ 生育患地中海贫血后代的高风险夫妻，应进行遗传咨询，回顾围产期检测结果和再生育条件。围产期地中海贫血诊断的最佳方式为对培养羊水细胞或绒毛进行DNA分析。
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