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医药地理/Cheryl Chen & Daniel 近期，TauRx制药公司的阿尔茨海默症（AD）新药LMTM的III期临床研究面临失败。该药与AD标准治疗药物联合治疗患者在认知方面功能障碍时未见受益。影像学检查结果也未发现两个受试剂量的治疗能减缓患者脑萎缩进程。LMTM是亚甲基蓝的衍生物，通过抗tau蛋白抑制神经纤维缠结，而这是AD的主要病理变化之一。  本次临床试验以失败告终，但亚组分析结果给我们很多启示。尽管总体上891例患者未达到临床终点，但其中单药治疗组15%（136例）的患者接受ADAS-cog和ADCS-ADL评分均呈现剂量依赖性显著改善、脑室扩大减缓。由于样本量太少，我们无法直接下定论，所有假设需要后续研究进一步验证，但是LMTM仍充满希望。 科学家们并不认为此次临床试验的失败代表tau蛋白这一靶点的失败。 “临床试验未达到终点的因素很多，可能是候选药物不够好，也可能是临床试验设计不合理，或者是这个靶点的机制有误。”阿尔茨海默症协会创始人James Hendrix说，“但要否定这一靶点，我们还需要更多的证据。” 由于目前没有很好的候选药物靶向β淀粉样蛋白（Aβ），加上tau蛋白成像技术的发展，抗tau蛋白的产品线仍在不断开发。近年来，各大制药企业至少有5个抗tau蛋白疗法进入I期临床研究，其中包括疫苗、抗体和小分子药物。  抗tau药物产品线中，进展最火热的是疫苗类药物，通过激活免疫系统帮助患者清除过多的tau蛋白。ACI-35（杨森/AC Immune）是一种磷酸化tau蛋白特异性疫苗，目前处于I期临床试验。AXON公司的AADvac1的II期临床研究今年正式启动，AADvac1可激发身体产生抗体来针对病变tau蛋白进而治疗AD和其它病理tau蛋白。Tau蛋白的缠结一般在确诊前就有多年的累积，疫苗的优势在于它能形成长效的预防和保护。 另一类抗tau药物是抗体，能精确调控并靶向不同形式的tau蛋白，继而调节免疫反应。2014年BMS公司的抗tau抗体BMS-986168进入了I期临床试验。该抗体的开发利用了来源于AD患者的诱导多能干细胞，并靶向胞外tau蛋白N端片段。该抗体也在进行性核上性麻痹（PSP）患者上开展I期临床试验，与AD不同的是，PSP是tau蛋白病变的神经退行性疾病，不伴随有Aβ的聚集。这一临床试验能更加直接特异地说明抗tau抗体的疗效，将于明年中旬完成。艾伯维也于2015年开始 C2N-8E12在PSP患者上的 I 期试验，这款药物由艾伯维与 C2N Diagnostics 共同开发，靶向胞外聚集型tau蛋白。另外，基因泰克和AC Immune 合作研发的抗体RO7105705也在轻度AD患者和健康人群身上进行I期临床试验。 抗体药物靶向中枢神经系统面临最大的挑战是如何透过血脑屏障而达到疗效，对于tau蛋白来说更困难的是，这些蛋白缠结存在于细胞内，抗体药物难以到达。Genentech的Gai Ayalon表示，其近期的研究结果与过去的报道相反，抗tau的抗体药物只需要结合胞外的tau蛋白即可起效，因为tau蛋白主要在神经元中穿梭而不是在胞内缠结。另外，在中枢神经系统中胞外tau蛋白水平相对较低，即使仅有少量的抗体能透过血脑屏障也足够抑制穿梭于胞外的tau蛋白。 默克公司与Alectos公司合作开发基于小分子的间接抑制tau蛋白的疗法。O-linked N-acetylglucosaminidase（O-GlcNAcase）是一种被认为参与了AD病程发展的酶，通过抑制O-GlcNAcase能抑制O-GlcNAc从tau蛋白上剪切下来，从而间接抑制 tau蛋白的过度磷酸化。O-GlcNAcase抑制剂MK-8719已完成I期临床试验，将在PSP患者上开展II期试验。另外，过去还有多个公司开发小分子抑制剂靶向GSK3（糖原合成酶激酶3），GSK3调控tau蛋白的翻译后修饰，能使tau蛋白过度磷酸化。Noscira公司的GSK3抑制剂II期临床试验宣告失败，随后Noscira公司也面临倒闭。其他公司如赛诺菲和阿斯利康也终止了该靶点的研究。  AD治疗药物的疗效验证是非常困难的，许多处于晚期临床试验的候选药物都未能满足主要终点，但是多个制药企业仍不惜一切代价地努力攻破这一难关，期待在不久的将来AD治疗能迎来新篇章。 |
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