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北京首儿药厂-首儿数据统计分析群 王文建 在新版GMP中最让人纠结的概念，大概非“验证与确认”莫属了，2015年总局又下发的新的“验证与确认”的附录，其中又提到“持续性确认”，这里我想从统计学的角度去看验证、确认和持续性确认的关系。 工业化制造的一个特点，就是大批量的、流水线式的工业化生产制造，它是对大批量多批次的各类原材料，经过生产线连续加工制造，生产出众多产品的过程。 为了保证工业化制造出的产品质量有保证，少生产出不合格品、次品，于是出现了最初的质量检验，对原材料进行来料检验，对生产的产品进行出厂检验。但是，仅靠一进一出、一头一尾的检验把关是不够的；为此，也需要同步对生产制造过程进行控制和管理，如何保证生产制造过程有效、可靠、持续稳定，这才是制造业的价值所在。 而生产制造过程，包括人、机、料、法、环、测（5M1E）6个方面，哪个方面出现问题都不保证产品制造过程有效、可靠和持续稳定。 生产制造某个产品之初，总是要对生产该产品的设备、用料、加工制造方法、操作人员、产品合格与否的判定方法、检测方法、生产环境要求进行约定，并需要试生产一下，看看是否能满足预期要求，是否可以放心的批量生产。 而以上的过程，要做到科学有效，而不是仅凭经验，则要依靠数据、依靠统计规律进行，实际上就是假设检验、检验功效和控制图（SPC）问题，如果需要和GMP中的概念做一个对应，可以理解为验证、确认和持续性确认。
例题1： 一个新产品试生产，得到含量数据10组“99.11%、100.26%、99.03%、98.23%、101.34%、98.23%、98.36%、98.94%、99.16%、99.12%、”，而产品法定标准为90%～110%，工艺投料要求100%投料，含量范围控制要求在98%～102%之间。 问题： 1、根据得到的这10组数据，在95%的置信限下，这批产品的含量是否达到了预期要求的100%？ 2、为了判断这批产品含量是否达到预期的100%（范围在98%～102%时），样品数量至少要有多少个才可以。（a＝0.01） 解答：问题1：（假设检验）： 这里就用到统计中的假设检验，得下图（使用minitab 17）： 单样本 T: C1 原假设：μ = 100 备择假设：μ≠ 100 的检验： 变量 N 均值 标准差 均值标准误 95% 置信区间 T P C1 10 99.179 0.967 0.306 (98.488, 99.871) -2.69 0.025 从以上结果得： 1、P＝0.025，小于0.05，则原假设不成立，备择假设成立。也就是这组数据均值在95%的置信限下，不等于100%。 2、这组数据95%的置信区间为(98.488, 99.871)，100%这个值不在这个区间内，也说明含量这组数据均值不等于100%。 问题2：（检验功效）： 这里就用到统计中检验功效，得下图（在minitab 17中叫“幂和样本数量”）： 幂和样本数量 单样本 t 检验 正在检验均值 = 零 (与 ≠ 零) 计算功效的均值 = 零 + 差值 α = 0.01 假定标准差 = 0.9666 差值 样本数量 目标功效 实际功效 2 7 0.9 0.904881 从以上结果得： 1、 以10组数据所得标准差为0.9666，置信限为99%（a＝0.01）的情况下，达到含量标准在98%～102%范围内时，有90%（b＝0.1）的置信概率，只需抽取的样本数量为7个，就可以达到99%（a＝0.01）的检验功效。 2、 根据以上分析，以后抽样量只需要7个就可以，而不需要抽取10个样本。 例题2： 例题1中的产品经过试生产后，转入商业批生产，为了保证产品稳定生产，需要对生产过程中的含量指标进行管控，要求在95%～105%，这时得到以下按生产顺序的25批次数据，97.52%、101.38%、100.31%、98.19%、97.22%、100.73%、98.38%、97.70%、97.58%、99.68%、98.20%、98.36%、100.93%、98.90%、98.64%、100.92%、101.58%、99.54%、99.54%、97.81%、100.68%、101.72%、98.04%、99.26%、102.82%。 问题： 1、以含量为控制指标，这25批次的生产过程是否稳定的？能力如何？ 2、该产品投入商业批生产后，如何在现有数据基础上进行持续控制，以保证产品长期持续稳定生产。 解题：问题1：（控制图（SPC））使用minitab 17中的协助，得到下图： 从以上三张图可得：1、 从这25组数据分析看，所代表的该产品生产过程是稳定的。2、 但在95%～105%的标准范围内，该产品含量的过程能力低，Z＝2.79＜3；Ppk＝0.94＜1；3、 以目前的过程能力，预期的不合格批次概率约为0.27%。问题2：1、 将上控制限为104.12%和下控制限为94.73%的控制图（SPC），正式使用在该产品的生产控制中，进行监测诊断，每生产一批，将相应的含量数据描点到控制图（SPC）中。2、 如果有点超出上、下控制限的，则进行相应分析调查，即：张公绪提出的26字真言“点出界就判异，查出异因，采取措施，加以消除，不再出现，纳入标准。” 通过以上二个例子，可以对验证、确认和持续确认（控制图（SPC））三者之间的关系，列表如下进行理解，下表各项之间的关系，也体现出了“量化管理，风险决策”的思想：
注释：检验功效 在假设检验中，当存在显著效应或差异时找到这些效应或差异的可能性。功效是在原假设不成立时正确否定原假设的概率。 影响功效的因子很多： · 样本数量：增加样本数量可提供有关总体的更多信息，因此可以提高功效。 · a （类型 I 错误的概率）：增大a 值可增加功效，因为否定 a 值较大的原假设的可能性更大。 · s（总体的变异性）：当 s 较小时，更容易检测到差异，这有助于增加功效。 · 总体效应的量值：总体越相似，越难检测到差异。因此，功效降低。 可在收集数据之前计算功效（预期研究），以确保假设检验可以检测到显著差异或效应。例如，一家制药公司要确定其假设检验需要具有多大的功效，才能检测出三种不同糖尿病治疗之间的差异。为提高功效，他们增加了样本数量，以了解使用这些药物的糖尿病患者总体的更多信息。而且，他们还可通过遵循好的抽样做法来尝试降低误差方差。 也可以计算功效，以了解已经执行的检验的功效（回顾研究）。例如，汽车部件制造商进行了一项比较两种钢材配方重量的试验，所得结果没有显著的统计意义。使用 Minitab，制造商可以根据希望看到的最小差异来计算功效。如果检测此差异的功效低，可能需要修改试验设计以提高功效并继续评估相同问题。但是，如果功效高，他们可能断定两种钢材配方并无差异并且不再继续进行试验。 功效等于 1- b，其中 b 是发生类型 II 错误的概率（当原假设不成立时未能否定原假设）。随着a（显著性水平）的增加，b 会降低。因此，随着 a 的增加，功效也会提高。请记住，增大 a 同时会增大类型 I 错误（当原假设成立时否定原假设）的概率。 精选留言写评论 ahwjw970 文中的多个图，显示不出来，大家下压缩文件后解压看吧。 2016-6-13 21:56:45  syhorchid 学习一下 2016-6-13 22:23:58  042005112 学习一下 2016-6-14 07:27:09 yanzhengren 谢谢分享。 2016-6-14 07:52:01 binghezhishui 学习了，谢谢分享！ 2016-6-14 07:56:39 hzleiyu 下载看看谢谢分享 2016-6-14 08:08:30 globle001 thanks for sharing 2016-6-14 08:13:15 uiofer 这个角度比较新颖，但是觉得改个题目会更准确些，统计学在验证、确认和持续性确认中的应用。验证、确认和持续性确认，更多的还是为了响应ICHQ10关于产品生命周期的划分，而提出来的概念。毫无疑问，现在统计学的应用在验证中的作用是越来越广泛，但是统计学只是分析数据的工具，而非是串联数据的根据。2016-6-14 08:39:00 蜗牛98 2016-6-14 09:00:50 kicoo2862 uiofer 发表于 2016-6-14 08:39 “统计学只是分析数据的工具，而非是串联数据的根据。”同意 2016-6-14 09:31:20 wuguanghui953 2016-6-14 10:48:28 yuansoul 蜗牛98 发表于 2016-6-14 09:00 从以上结果得： 1、 以10组数据所得标准差为0.9666，置信限为99%（a＝0.01）的情况下，达到含量标准在98%～102%范围内时，有90%（b＝0.1）的置信概率，只需抽取的样本数量为7个，就可以达到99%（a＝0.01）的检验功效。 2、 根据以上分析，以后抽样量只需要7个就可以，而不需要抽取10个样本。 第一个 置信限 错了吧，应该是合格率 2016-6-14 14:00:07 蜗牛98 yuansoul 发表于 2016-6-14 14:00 没有注意到这个 你就直接说，应该怎么说就是了 没有注意到这个 实际就是 2828 原则里面 的 等效 可接受限度，最小取样量的思路。但是这个，对于成品检验来说，统计学意义不存在。 实际就是 2828 原则里面 的 等效 可接受限度，最小取样量的思路。但是这个，对于成品检验来说，统计学意 ... 这个角度比较新颖，但是觉得改个题目会更准确些，统计学在验证、确认和持续性确认中的应用。验证、确认 ... 谢谢版主建议，是的用“统计学在验证、确认和持续性确认中的应用”更确切一些。 楼主，给你文章进行了编辑，图片已经插进来了 文章作者，不会是你吧？ 跟着我们请的老师，吴遵高-吴老师学习了二年，文章中每一点都是吴老师教的，我只是把它们串了起来，试着与GMP中的三个概念对应一下。加入了一点我想法，见笑了，版主。不对的地方，请多指点。也要感谢教我二年多的吴老师。 文章作者，不会是你吧？ 没有啊，只要学了，想着用了，不管对不对都是进步啊 总会找到出路的 “统计学只是分析数据的工具，而非是串联数据的根据。”同意 同意您的说法，统计学是工具，我们正在试着使用它。不过，通过这段时间的学习，我认为，有统计学方面的观念更重要，质量源于设计嘛，如果有了这些观念，在验证、确认或持续确认之初，就有目的地进行实验设计、数据收集要求，这样不致于在最后需要分析时，才发现，有很多缺陷，这二年，我们有过太多这样的教训。 同时，统计学，也不仅仅是工具，而是规律，也是对发现问题的诊断工具。中国质量管理的泰斗张公绪先生也是开创了控制图的诊断功能，并在新华制药做实验，得到过映证。 |
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