张树龙：血管迷走性晕厥（VVS）治疗的新视点——肾脏神经干预

血管迷走性晕厥（Vasovagal syncope，VVS）是指各种刺激通过迷走神经介导反射，从而导致心动过缓及内脏和肌肉小血管扩张，结果造成血压降低、脑部缺血缺氧，表现为动脉低血压伴有短暂的意识丧失，无神经定位体征的一种综合征。迷走神经张力病理性增高是VVS的发病基础^[1]。研究表明，晕厥可由心血管疾病、神经系统疾病及代谢性疾病等引起，而血管迷走性晕厥是其最常见的原因，据统计约占急诊晕厥患者的41％～66％，占儿童不明原因晕厥的80％，人群的20％～40％一生中曾发作过VVS^[2,3]。此类晕厥在社区中发病率较高，但由于症状呈一过性，且有较强的不可预测性，需通过专业方法诊断，长期以来并未受到重视。VVS发病急，预后与个体及环境因素密切相关，若任由其发展而不加以治疗，后果可能非常严重^[4]。

一、VVS的传统治疗策略

对于VVS的治疗，多年来医学领域未能达成共识，治疗方案主要可分为药物治疗、非药物治疗、起搏器治疗3类。药物治疗主要有β受体阻滞剂（如：美托洛尔）、盐皮质类固醇激素（如：氟氢可的松）、α受体激动剂（如：米多君）、5－羟色胺再摄取抑制剂（如：帕罗西汀）等。非药物治疗主要为直立锻炼、体位训练等物理运动疗法^[1]。很多研究表明，药物治疗对VVS有一定效果，但缺乏长期随访资料及大样本临床循证证据，且药物副作用较多，患者不能长期耐受，而通过直立倾斜训练等非药物疗法逐步增加患者对体位改变的耐受性降低VVS的发生，但该疗法患者依从性低，且效果有待进一步证实，提示传统治疗存在多方面的局限性，且效果欠佳^[5]。

2015年美国心律学会专家共识提出对于≥40岁、晕厥反复发作且不可预测、有临床症状且停搏间歇≥3 s或无症状且停搏间歇≥6 s的患者；经药物治疗无效、反复晕厥的症状性停搏患儿；缺乏前驱症状、心电图正常、无结构性心脏病、腺苷敏感性不明原因年长晕厥患者，建议针对上述三类患者，双腔起搏是一项有效治疗方法^[6]。研究表明，尽管多个采用双腔起搏器治疗VVS者的非双盲试验证实可减少晕厥的复发，然而两项随机双盲试验VPSⅡ试验以及SYNPACE试验结果显示，治疗组（打开起搏功能）和对照组（关闭起搏功能）在随访期内晕厥的复发率无显著差异^[7,8]。总体而言，起搏器治疗在典型VVS中的作用有限。

二、VVS的心脏神经靶向干预策略

目前一般认为，病理性Bezold-Jarisch反射（BJR）是VVS 的主要发病机制，通过导管消融降低心脏的迷走神经张力可能有助于改善Bezold-Jarisch反射所致的心率减慢和（或）血压下降、预防VVS发生^[1]。1973年，Lazzara^[9]等就发现了位于心外膜可导致心率减慢和传导阻滞的两组心房脂肪垫，并证实其内富含丰富的迷走神经元。消融脂肪垫，仅损坏迷走神经的节前纤维、节后纤维和节后神经元，交感神经的节后纤维部分受损，不影响交感神经节后纤维再生，达到去迷走神经的效果。本中心在动物实验中发现，通过射频消融犬心外膜SVC-AO、RPV及IVC-LA脂肪垫对藜芦定诱发的迷走神经反射的影响，结果显示：消融组在注射藜芦定后心率的下降程度显著低于对照组，但动脉压、平均动脉压、左心室压及左心室平均压变化与对照组相比无显著差异，提示心外膜脂肪垫消融对防治心脏抑制型VVS可能有效^[10]。心脏自主神经元（含迷走神经）不仅分布于脂肪垫内，而且分布于脂肪垫下方的心房壁内。主要包括左上肺静脉根部与左房及左心耳交界区、右上肺静脉前部、左下肺静脉底部，在这些区域行高频刺激后可出现心脏迷走神经活性升高表现（短暂的窦性停搏、房室传导阻滞、严重窦性心动过缓等）^[11]。本中心发现^[12]，行左房迷走神经丛消融前迷走神经刺激可明显降低窦性心动周长，消融后迷走神经刺激导致的窦性心率缩短值明显降低，提示选择性左房神经丛消融消除了迷走神经对窦房结的调节作用（图1）。孙巍^[13]等报道，在57例VVS患者中应用左房心内膜神经节丛消融，神经节丛的定位通过高频电刺激呈阳性迷走反应区域，消融后这些区域阳性迷走反应消失，平均随访（36±22）个月，52例（91.2％）患者未发生晕厥，其中11例仍有心悸、黑矇及头晕等晕厥前兆发生，但术后每年晕厥前兆发作次数［（1.9±0.9）次／年］较术前［（6.2±5.5）次／年］明显降低（P=0.028），自觉症状明显改善。提示左心房心内膜去神经化射频消融治疗难治性VVS安全、有效，能有效预防VVS复发。

郭成军^[14]等为13例心动过缓患者进行选择性窦房结和房室结周神经丛消融，在窦房结和房室结周围均记录到神经组织电位，放电后神经组织电位消失，消融中出现迷走激惹效应，之后窦房结和房室结功能改善，术后随访13±5.89个月，仅2例复发。Scannavacca^[15]等对一例15岁频繁发作VVS的女性行选择性窦房结和房室结周神经丛射频消融治疗，术后1个月倾斜试验为阴性，随访9个月，患者生活质量显著提高并且无晕厥发作，9个月后发作2次晕厥，分别在发热和情绪激动后发作，在此期间后4个月因剧烈腹痛发作1次晕厥，提示迷走神经有部分恢复，13个月后晕厥的程度和频率均有明显减少。证明选择性窦房结和房室结周神经丛去神经化可有效治疗迷走神经介导的包括VVS、病态窦房结综合征、高度房室传导阻滞等在内的缓慢心律失常。以上研究表明，去心脏迷走神经消融可能是防治心脏抑制型VVS的有效措施，这项技术在未来VVS的防治中可能会有广阔的发展前景，但需要更多的临床试验及大量循证医学来验证。

三、VVS肾脏神经干预策略

众所周知，迷走神经张力病理性增高引起血压降低和心率减慢是VVS的发病基础。针对心率减慢，我们可通过心脏去迷走神经治疗或植入起搏器等方式来提高心率，防治心脏抑制型VVS发生。近期很多研究表明，肾交感神经刺激可显著升高血压来治疗VVS。肾脏的交感神经系统分为传入神经纤维和传出神经纤维两部分。传入神经纤维传递来自肾内机械和化学感受器的信息，起调节交感信号传出的作用。传出神经的肾交感神经节前神经元胞体位于脊髓胸12至腰2节段的中间外侧柱，其发出的节前纤维进入腹腔神经节和位于主动脉、肾动脉部的神经节，换元后发出节后纤维沿肾动脉（包绕肾动脉外膜）由肾门进入肾实质内，分布于肾小球和肾小管，这是实施肾交感神经刺激的解剖学基础^[16]。一方面，当肾交感神经活性增强时可通过容量负荷的增加和肾素－血管紧张素－醛固酮系统（Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem，RAAS）的激活升高血压。另一方面，肾脏传入神经的活性增强能进一步增加中枢交感神经系统信号的传出，通过上述机制促使血压升高。因此，刺激与肾血管伴行的肾交感神经在一定程度上可升高血压。基于上述理论，近年来肾交感神经刺激成为了治疗VVS的新方法和研究热点。Madhavan^[17,18]等在7条犬和1个狒狒模型上利用四极电极高频刺激（800～900 pps，10 V，30～200 s）肾静脉时，动脉血压可显著升高（平均收缩压117±28 vs. 128±33 mm Hg，P＝0.006；平均舒张压75±19 vs. 87±29 mm Hg，P＝0.08），当刺激终止后，血压回到基线水平，提示动物模型中肾交感神经高频电刺激是安全、可行、有效的，肾交感神经刺激干预可作为VVS潜在治疗方案（图2、图3）。

Naksuk^[19]等为了探讨肾交感神经刺激位点、刺激功率等对血压升高幅度的影响，利用11条犬模型，通过肾动脉、肾静脉及肝血管等途径刺激肾交感神经，发现刺激肾动脉（95±18 vs. 103±15 mm Hg；P＜0001）、肾静脉（90±16 vs. 102±20 mm Hg；P＝0.001）及肝血管（74±8 vs. 82±11 mm Hg；P＝0.04）等方式均能快速升高平均动脉压。该研究提示腹腔内血管刺激可显著升高平均动脉压，为VVS提供一个潜在治疗方式。同时该研究表明，刺激能量和靶点的选择与刺激效果密切相关（图3）。

上述研究表明，肾交感神经刺激为治疗VVS带来了曙光，同时也存在许多问题亟待解决：如肾交感神经刺激其长期疗效如何，交感神经干预对肾血管、肾脏本身及其他器官有何影响，刺激方法的选择（靶血管、功率、时间等），VVS起搏器设计等，因此，还需要更多的动物实验及进一步临床试验来解答。

参考文献

[1] Chen-Scarabelli C, Scarabelli T M. Neurocardiogenic syncope[J]. New England Journal of Medicine, 2004, 329(7461):336-41. 

[2] Tan M P, Parry S W. Vasovagal Syncope in the Older Patient[J].Journal of the American College of Cardiology, 2008, 51(6):599-606. 

[3] Brignole M, Menozzi C, Bartoletti A, et al. A new management of syncope: prospective systematic guideline-based evaluation of patients referred urgently to general hospitals[J]. European Heart Journal, 2006, 27(1):76-82. 

[4] Blanc J J, Her C, Touiza A, et al. Prospective evaluation and outcome of patients admitted for syncope over 1 year period[J]. European Heart Journal, 2002, 23(10):815-20. 

[5] Sun B C, Emond J A, Jr C C. Direct medical costs of syncoperelated hospitalizations in the United States[J]. American Journal of Cardiology, 2005, 95(5):668-71. 

[6] Sheldon RS, Ii B, Olshansky B, et al. 2015 Heart Rhythm Society Expert Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Postural Tachycardia Syndrome, Inappropriate Sinus Tachycardia, and Vasovagal Syncope[J]. Heart Rhythm, 2015, 12(6):e41–e63. 

[7] Connolly SJ, Sheldon R, Thorpe KE. Pacemaker therapy for prevention of syncope in patients with recurrent severe vasovagal syncope. Second vasovagal pacemaker study (VPS II): a randomized trial[J]. Jama the Journal of the American Medical Association, 2003, 289(17):2224-9. 

[8] Raviele A, Giada F, Menozzi. A randomized, double-blind, placebocontrolled study of permanent cardiac pacing for the treatment of recurrent tilt-induced vasovagal syncope. The vasovagal syncope and pacing trial (SYNPACE)[J]. Acc Current Journal Review, 2005, 25(19):1741-8. 

[9] Lazzara R, Scherlag BJ, Robinson MJ, et al. Selective in situ parasympathetic control of the canine sinoatrial and atrioventricular nodes[J]. Circulation Research, 1973, 32(3):393-401. 

[10] Xia Y, Zhao W, Yang Z, et al. Catheter ablation of cardiac fat pads attenuates Bezold-Jarisch reflex in dogs[J]. Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 2010, 22(5):573-8. 

[11] Chang D, Zhang S, Yang D, et al. Effect of epicardial fat pad ablation on acute atrial electrical remodeling and inducibility of atrial fibrillation. [J]. Circulation Journal, 2010, 74(74):885-94. 

[12] Zhang S L, Dong Y X, Jiang P, et al. Effect of ablation of complex fractionated atrial electrogram on vagal modulation in dogs[J]. 中华医学杂志:英文版, 2010, 123(22):3288-3292. 

[13] 孙巍, 郑黎晖, 姚焰等. 左心房心内膜去神经化射频消融治疗难治性血管迷走性晕厥的安全性和有效性研究[J]. 中国循环杂志, 2016, 31(03). 

[14] 郭成军, 李国庆, 方冬平,等. 选择性消融窦房结与房室结周围神经治疗阵发性心动过缓[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志, 2008, 22(04):305-309. 

[15] Mauricio S P D, Hachul D, Pisani C, et al. Selective vagal denervation of the sinus and atrioventricular nodes, guided by vagal reflexes induced by high frequency stimulation, to treat refractory neurally mediated syncope[J]. Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 2009, 20(5):558-63. 

[16] Koepke J P, Dibona G F. Functions of the renal nerves[J]. Physiologist, 1985, 28(1):47-52. 

[17] Madhavan M, Ebrille E, Mulpuru S K, et al. Transvenous Stimulation of the Renal Sympathetic Nerves Increases Systemic Blood Pressure: A Potential New Treatment Option for Neurocardiogenic Syncope[J]. Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 2014, 25(10):1115–1118. 

[18] Madhavan M, Desimone C V, Mulpuru S, et al. Renal nerve stimulation for the treatment of neurocardiogenic syncope[J]. Cardiovascular Revascularization Medicine Including Molecular Interventions, 2013, 14(3):172-3. 

[19] Naksuk N, Killu A M, Yogeswaran V, et al. Blood Pressure Responses to Endovascular Stimulation: A Potential Therapy for Autonomic Disorders with Vasodilatation[J]. Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 2016.

医 师 简 介

张树龙
大连大学附属中山医院

主任医师、教授、硕士生导师

大连大学附属中山医院心脏中心主任兼心内科主任。发表科研论文300余篇，参与著书30余部，主持国家自然基金课题2项，作为主要完成人获得省部级科技进步奖10余项，第三届“大连市归国留学人员创业英才”。大连医学会起搏与电生理分会候任主任委员，大连市医师协会心律学分会副主任委员，辽宁省医学会起搏与电生理分会常委，中国房颤工作组委员，中国室性心律失常及心脏猝死工作组委员，中国心律学会无创工作委员会副主任委员。Chinese Medical Journal 、《中华心律失常学杂志》等特约审稿人，《中国心脏起搏与心电生理杂志》、《心电图杂志》、《心脏急重症医学杂志》、《中华心脏与心律学杂志》编委，《实用心电学杂志》副主编。卫生部心律失常培训基地导师，卫生部医学考试中心考官，教育部学位中心通讯评议专家，国家自然科学基金委通讯评审专家。