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J波综合征——争议与共识 刘恩照 刘彤 天津医科大学第二医院 一．J波与J波综合征 J点指ECG上QRS与ST段的交界部位，表示除极结束与复极开始。急性心肌缺血或心包炎时J点可以抬高。J波也称为Osborn波，1953年，Osborn描述了酸中毒和低体温犬出现所谓“损伤电流”并在直肠温度低于25℃时发生室颤。这一“损伤电流”后来被命名为Osborn波，是一个与R波同向的穹窿样或驼峰样曲折，紧随QRS波出现，形态接近于P波。ECG显著J波被认为是低体温的典型表现，经常同时出现在12导联。 当J波埋藏在R波中时，表现为J点抬高且可伴随ST段抬高，这些特征被称为早复极图形（早复极综合征，ERS）。早复极图形很久以来被认为是正常心电图变异，因为它经常在健康年轻个体中见到。J点抬高和ST段上斜的角度受记录导联、性别、年龄、种族的明显影响。早复极图形可与多种临床情况并存，比如无症状冠状动脉疾病、心肌缺血、Brugada综合征、左室肥厚、炎症性疾病（心包炎），电解质或代谢紊乱如高血钙，可卡因中毒或使用抗抑郁药。不伴心血管病或上述各种异常情况的早复极图形可称为“孤立性早复极图形”。 1992年，Pedro和Josep Brugada报告了8例心源性猝死患者ECG显示“右束支阻滞”伴胸前导联V1-V3 ST段抬高，但不伴显著结构性心脏病。1996年，这类患者被命名为“Brugada综合征”。许多Brugada综合征的病例中，“右束支阻滞”不带有左胸前导联S波，提示这类患者右束支阻滞是表面现象，R’波代表增强的J波。Brugada综合征患者的ST段抬高受心率和自主神经张力的影响，其凹面型表现源自心外膜动作电位切迹明显增强及心外膜动作电位穹窿即将消失，且与心脏性猝死高风险相关。 ACC／AHA／HRS推荐中把“早复极”称为一种J点抬高的正常QRS-T变异。此外，Surawicz和Macfarlane等认为J波最早发现于少见的深低温状态且与室性心律失常相关，虽然近年有证据提示部分早复极患者有潜在致心律失常危险，但不适宜将J点抬高、J波和早复极图形混淆。而近期Antzelevitch 和 Yan等根据J波形成及相关心律失常形成的细胞离子机制，提出将早复极综合征、Brugada综合征、缺血性J波、和低体温性J波统称为“J波综合征”（表1）。 Antzelevitch 和 Yan等提出假设把早复极综合征分成3种亚型（表1）。1型与侧胸壁导联为主的早复极图形相关。这种类型在健康男性运动员非常常见，而室颤幸存者中很少见。2型早复极图形主要表现在下壁或下侧壁导联，与较高风险相关。许多特发性室颤患者表现为这种ECG特征，但在健康年轻男性也常见。3型在全部下壁、侧壁、或胸导联显现早复极图型，发生恶性心律失常的风险最高，经常与室颤风暴相关。 全导联早复极图形，尤其是下壁导联早复极的致心律失常性被数项临床报告证实。Haissaguerre等将206例特发性室颤患者与412例健康对照者进行比较，指出早复极图形在特发性室颤患者更常见。有早复极图形的特发性室颤患者比无早复极图形者更容易发生晕厥或睡眠中心脏骤停。此外，Haissaguerre等标测了8例患者异位搏动的起源点，发现异位搏动起源点与心电图上复极异常部位相一致。Nam等报道J波在前胸和肢体导联普遍增强代表早复极的一个亚组患者，具有较显著的致心律失常基质。短-长-短序列和短联律间期的期前收缩在早复极患者比在Brugada综合征患者更多见。这些ECG特点被认为预示着室颤风暴的发生。 观察已经注意到产生恶性心律失常的基质和触发因子在早复极和Brugada综合征是相似的。早复极综合征的某些ECG特征与Brugada综合征ECG特点也很相近，包括其动态性、J波增强、间歇或心动过缓依赖性及短联律间期早搏诱发多形性室速／室颤。以异丙肾上腺素或起搏抑制早复极患者的ECG表现进一步支持这些患者有与Brugada综合征患者相同的电生理异常。 在早复极综合征和Brugada综合征，J波或早复极的表现是动态的，很多情况下J波振幅会变化。运动、快速心房起搏、阿托品或异丙肾上腺素会减轻甚至消除早复极图形。β阻滞剂、心动过缓及心室长间歇可以使J波显著。图形的变异也可与自主神经系统尤其是迷走神经张力增高有关。近期研究提出证据支持早复极图形与致命性心律失常相关。室颤经常发生在午夜或凌晨心率较慢且副交感神经张力增高时，室性心律失常事件前早复极图形增强，最严重的ECG变化出现在室速／室颤发作之前即刻。 二．J波综合征流行病学 （一）普通人群早复极图形的发生率 “正常”人群早复极图形的发生率在1％-13％。在竞技性体育运动员和年轻黑人中更高。Cappato等回顾了21例心脏骤停或猝死的运动员心脏事件发生前或发生后即刻的心电图，发现任意导联出现J波和／或QRS顿挫者占28.6％，而在对照组运动员为7.6％。然而，心脏骤停者心律失常的复发在有或无早复极图形的患者并无差异。早复极图形表现在10／21例（47％）有心脏骤停的竞技运动员，和108/365例（29％）健康对照运动员。早复极图形也表现在25／54（例46％）有显著缓慢心率及较高左室充盈压的职业橄榄球运动员中，其中18例（33％）运动员早复极图形定位在胸前导联，7例（13％）除胸前导联外还表现在下壁导联。 （二）特发性室颤患者中孤立性早复极图形的发生率 近些年，很多病例报告将早复极图形与特发性室颤联系在一起。人们开始注意到早复极图形并不总像之前认为的那样是良性的，早复极图形可能与室颤风险相关。许多早先报道的特发性室颤病例，尤其亚洲男性，表现为显著J波和早复极，表现可局限在下壁导联或覆盖全部下壁、侧壁、右胸前导联。 近期的一项前瞻性研究入选2063例35到74岁的对象，早复极发生率为18.5％，且早复极与心血管死亡升高相关。Watanabe等发现37例短QT患者中63％有早复极，且与猝死相关（短QT综合征）。Ghosh等报道2例猝死幸存者，早复极与局部复极离散度增大有关。同时，Nam等报告了9／15例（60％）特发性室颤患者QRS-ST交界区改变附合早复极图形，其中4例发作电风暴，且电风暴发作前有J波增强及短联律间期室性早搏。 Rosso等评估了45例特发性室颤的患者中早复极图形的发生率，J点抬高在特发性室颤患者中较健康对照者中更常见（42％ vs. 13％)，且这一J点抬高的差异表现在下壁导联及I、aVL导联而非V4-V6。 Haissaguerre等的研究汇总了206例特发性室颤导致的心脏骤停患者的心电图，与对照组412例年龄、性别、种族、体力活动水平相匹配的健康对照受试者进行比较，特发性室颤幸存者中表现早复极图形者较对照组显著升高（31％ vs. 5％)。且早复极在男性患者更多见，更多有晕厥或睡眠中心脏骤停病史。所有特发性室颤患者都接受了ICD植入治疗。随访61士50个月，ICD监测显示早复极图形者较无早复极者室颤复发率更高。此外，室颤发作前J点抬高。作者认为，早复极与特发室颤之间存在某种关联。 （三）ST段抬高性心肌梗死急性期的室颤 急性心肌缺血、早复极综合征及Brugada综合征ECG及临床特点有很多相似之处。ECG上显著J波可发生在急性心肌缺血时。临床观察发现??时外向钾电流（ITO）密度与急性心肌梗死时原发性室颤相关。比如，女性冠心病患者心脏性猝死风险仅为男性的1／4，这可能部分归因于男性比女性ITO更强，导致男性J波综合征者更多（表1）[34]。类似的，原发性室颤风险在急性下壁心肌梗死累及右室者（8.4％）高于无右室受累者（2.7％）或前壁心肌梗死者（5.0％）这可能是由于ITO在右室心外膜高于左室心外膜。总起来说，这些发现提示ST段抬高和室颤发生的基本机制在急性心肌缺血早期、遗传性J波综合征有类似之处。 三．J波及相关心律失常的细胞及离子机制 数项研究证据表明，心律失常发生与下壁或中到侧胸壁导联早复极图形相关。Brugada综合征、某些表现有下壁、下侧壁或全部导联早复极图形的特发性室颤、以及低体温或急性ST抬高性心肌梗死相关的心律失常与??时外向电流ITO异常介导的J波相关。 Antzelevitch和Yan用犬灌注心室肌块研究了J波形成的细胞和离子基础以及其潜在的致心律失常风险。心室外膜动作电位通常表现出一个由ITO介导的切迹或称尖峰与穹窿。ITO介导的心室外膜（而非心内膜）动作电位切迹产生复极早期跨膜电压梯度进而导致ECG上J波产生或J点抬高。在某些情况下，复极电流的净增加可使切迹更明显，从而导致J波放大及ST段抬高。他们认为Brugada综合征和早复极综合征中发生室速／室颤的基质和触发因素相似。虽然早复极综合征的基因学尚未被研究，但“早复极综合征患者L型钙通道α1和β2亚单位失功能突变”已有报道。获得性J波综合征如低体温和急性心肌缺血ECG改变伴ST段抬高，其表型依赖于受影响的心肌面积，体表ECG上J波与心外膜动作电位切迹增大有关。（图1） 影响ITO动力学或心室激动顺序的因素可以改变ECG上J波的形态。比如，由于ITO从失活状态恢复较慢，ITO会随心率的加快而变小，导致J波幅度的下降。而内向电流减少或外向电流增加导致的复极电流净增加，增强动作电位上的切迹，进而J波或ST段抬高被放大。净复极电流的进一步增加可导致动作电位穹窿的部分或完全消失，造成跨膜电压梯度，表现为ST段抬高。即表明ST段抬高可以发生在没有心肌缺血时。在心肌ITO占主导的部位，如右室心外膜，动作电位切迹的显著增强导致跨膜电位梯度引起凹面型ST段抬高，这是Brugada综合征的ST段抬高形态（图2B）。动作电位早期净电流的进一步外移导致动作电位穹窿的消失，产生心外膜与心内膜之间以及心外膜穹窿消失区域和未消失区域的复极离散（图2C）。 动作电位切迹增加导致穹窿消失的程度取决于ITO的大小。当ITO显著时，比如右室心外膜，电流外移使动作电位1相电位变得更负，导致ICaL不能被活化，进而导致全或无复极以及穹窿消失（图2C）。动作电位穹窿的消失并不是均一的，动作电位时程在某些区域明显缩短但在其他区域并不缩短。穹窿可从它存在的区域传导至它已消失的区域，通过我们通常所指的2相折返机制造成非常短联律间期的期前收缩（图2D）。2相折返产生的期前收缩经常发生在T波上，导致R-on-T现象，进而可能诱发多形性室速或室颤（图2E，2F）。犬冠脉灌注心肌块标本的早复极可轻易转变为由2相折返引起的多形性室速／室颤，提示早复极可能在某些情况下预示恶性心律失常。很多病例报告及实验研究也提示了J波在特发性室颤发病机制中的重要作用。 动作电位切迹增强和穹窿消失可归因于外向钾电流增加或内向电流（INa或ICa）减少导致的净电流外移，钠通道阻滞剂如普鲁卡因酰胺，吡西卡尼，普罗帕酮，氟卡尼，丙吡胺可用来诱发隐匿性J波综合征患者的ST段抬高。而钠通道阻滞剂奎尼丁也可同时抑制ITO，可降低J波幅度并使抬高的ST段恢复正常。活化ATP敏感的钾通道（IK-ATP）或抑制内向钙电流（ICa）也能抑制动作电位穹窿（图3A，3B）。ECG表现更像早复极图形（J点抬高、QRS终末部顿挫，轻度ST段抬高）。左室侧游离壁ITO较弱，可允许心外膜动作电位穹窿的部分丧失，表现为侧胸壁早复极。因为这时仅有轻到中度动作电位缩短，2相折返不易发生。然而，在ITO密度较高的部位，如右心室，或左室电流更加明显外移或ITO较大时，全或无复极会发生，增加2相折返或室速/室颤（图3，4）。 在Brugada综合征患者，显著J波主要局限在指向右室流出道的导联，这里ITO成分更多。ITO在右室心外膜较显著使外向电流成分增加，从而促使J波在这一心室肌区域更明显。早复极综合征者，J波可以局限在其它心室肌区域，是由于其它电流如IK-ATP分布的异质性。 已发现Brugada综合征与10种基因突变有关。在11％到28％的BrS先证者中SCN5A基因（Nav1.5，BrS1）有300种以上突变。CACNA1C（Cav1.2，BrS3），CACNB2b（Cavβ2b，BrS4）和CACNA2D1（Cavα2δ，BrS9）突变表现在大约13％先证者。甘油-3-磷酸脱氢酶1样酶基因(GPD1L，BrS2)，SCN1B (Na通道β1-亚单位, BrS5)，KCNE3 (MiRP2，BrS6)，SCN3B (Na通道β3-亚单位, BrS7)，KCNJ8 (BrS8)及KCND3 (BrS10)突变少见。这些基因的突变导致INa和ICa的功能缺失，以及ITO或IK-ATP功能的增强。早复极综合征的基因基础也逐渐被重视。与IK-ATP活化可导致犬心室肌块模型早复极图形相一致，负责IK-ATP通道孔道形成亚单位的KCNJ8基因的少见突变在一例早复极综合征患者被发现。早复极综合征者心脏L型钙通道α1、β2及α2δ亚单位(CACNA1C, CACNB2, CACNA2D1)也可发生失功能突变。 四．J波综合征的危险分层 多数早复极综合征个体无或仅有极低心律失常事件及心源性猝死风险。对J波综合征的危险分层和治疗策略的提出较为重要。虽然多数早复极综合征者无或具极低风险，怎样将有早复极图形的健康个体与具有显著致心律失常风险者相鉴别仍很困难。有数据提示J点抬高大于0.2mV ，合并短QTc间期或显著J波者需格外注意。 目前为止最详尽的评估早复极流行与预后意义的一项研究，入选10864例社区普通人群来源的中年（44±8岁）受试者，得出结论为下壁导联早复极图形与中年人心源性死亡风险升高相关[57]。研究者发现J点抬高至少0.1mV者占总人群的5.8％（630例），表现在下壁导联的占3.5％，侧壁导联的占2.4％，两者都有的为0.1％。下壁导联J点抬高0.1mV或以上与心源性死亡风险升高相关（校正相对风险1.28，P=0.03）。下壁导联J点抬高0.2mV或以上出现在0.3％（36例）受试者，心源性死亡的风险升高3倍（校正后的心源性死亡相对风险升高到2.98，P<0.001）。 Sinner等报道了德国人群中心源性死亡在有早复极图形表现的男性和女性均增高，而在35至54岁的男性，早复极表现更显著、心源性死亡风险更高。Tikkanen等[59]报告J点后快速上升的ST段（健康运动员的典型ST段表现）似乎为良性早复极变异，而水平或下斜型ST段抬高与心律失常死亡风险升高相关。Brugada综合征患者自发性ST段抬高的表现与心律失常事件风险升高相关。 五．J波综合征的处理 （一）无症状的“孤立性”J波综合征 虽然有许多报道提示早复极图形与总死亡率及心血管死亡升高相关。但正如Wellens指出的一样，早复极图形合并特发性室颤非常少见而早复极图形在健康年轻人群很常见。我们应注意避免给无症状“孤立性”早复极图形者增加不必要的焦虑。Rosso等计算的这些人群发生特发性室颤的风险为1／10，000。所以应当避免“J波恐惧”，并努力找出对无症状“孤立性”早复极图形的危险分层方法。 （二）有症状的J波综合征患者 有早复极伴特发性室颤的患者需植入ICD以预防猝死。联合ICD与抗心律失常药如胺碘酮或奎尼丁可能对预防室性心律失常复发并减少放电次数有利，尤其对电风暴者。研究证实对复发性室颤患者，异丙肾上腺素终止发作及奎尼丁预防复发最有效。少数病例报告室颤与起源于蒲肯野纤维的单源性室性早搏触发相关，患者可接受射频消融治疗以预防室颤复发，但这些患者的治疗都联合了ICD 。 较难处理的是有症状但无恶性室性心律失常证据的患者。Wellens建议高风险的患者是那些年轻且有可能由室性心律失常引发的晕厥史或猝死家族史者。早复极且有猝死家族史的患者应行电生理检查，程序刺激评估室速／室颤的可诱发性。然而，这类患者持续性室性快速心律失常诱发性的意义并不肯定。在一组18例早复极伴短QT综合征的患者中，有心律失常事件者与无心律失常事件者比较，电生理检查中室性心律失常的诱发率没有区别（73％ vs. 71％）。 表1. J波综合征分型
ERS：早复极综合征 图1. 心室激动顺序对冠脉灌注犬右室心肌块模型模拟ECG上J波的影响。 A：当从心内膜（Endo）刺激，心外膜（Epi）最晚激动时，心电图上出现J波伴ITO介导的心外膜动作电位切迹。 B：当从心外膜刺激，心内膜最后激动时，心外膜动作电位切迹与QRS波同时发生，不能观察到J波（[7] Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the electrocardiographic J wave. Circulation 1996;93:372–379.）。C，D：低体温诱导的J波。动脉灌注犬左室心肌块模型心内外膜的跨膜动作电位和ECG同时记录。 C：由于左室心外膜切迹较小，基础状态下不能发现显著J波。36℃时，心外膜动作电位的小切迹与ECG上R-ST交界区J点（箭头）抬高相关。 D：灌注液温度降低到29℃导致心外膜动作电位切迹振幅和宽度增加，进而产生跨膜电位差，表现为ECG上显著J波（箭头）（ Yan GX, Antzelevitch C.Cellular basis for the electrocardiographic J wave. Circulation 1996;93:372–379.） 图2. Brugada综合征的心电图和心律失常细胞学基础。图示犬冠脉灌注右室心肌块模型，心内膜（Endo）和心外膜不同位点（Epi 1，Epi 2）跨膜动作电位及跨膜ECG。 A：对照。基础刺激周长=400 ms。 B：特非那定 (Terfenadine，5 μM) 阻断钠通道及钙通道增强心外膜动作电位切迹，产生跨膜电压梯度，表现为ECG上ST段抬高和或增大J波。 C：持续暴露于特非那定导致某些心外膜位点1相末全或无复极，产生局部心外膜复极离散度（EDR）及跨膜复极离散度（TDR）。 D：当心外膜动作电位穹窿从它仍保持的部位扩布到它已经消失的部位时2相折返发生，增加短联律间期期前收缩。 E：心外膜期前刺激（S1-S2 = 250 ms）触发多形性室速。 F：2相折返期前收缩触发短阵发作多形性室速([43] Fish JM, Antzelevitch C. Role of sodium and calcium channel block in unmasking the Brugada syndrome. Heart Rhythm 2004;1:210 –217.)。 图3. 早复极综合征的细胞学基础。 A：一例17岁健康非裔美国男子的体表ECG（V5导联）记录。注意小J波和显著ST段抬高。 B：在分离的动脉灌注犬左室心肌块模型，同时记录心外膜（Epi）和心内膜（Endo）区域跨膜动作电位及跨膜ECG。由于心外膜动作电位显示切迹而心内膜动作电位无切迹所以跨膜ECG上J波显著。吡那地尔(Pinacidil，2 μM)，ATP敏感性钾通道开放剂，引起心外膜动作电位穹窿抑制，进而导致类似早复极综合征的ECG ST段抬高。 C：以吡那地尔(2.5 μM) 活化犬右室心肌块模型上IK-ATP产生心外膜动作电位穹窿非均一性丢失，进而导致ST段抬高，2相折返以及室速/室颤（Brugada综合征表现型）。 D：ITO阻断剂4-氨基吡啶（4-AP）使心外膜动作电位穹窿恢复，降低跨膜及心外膜复极离散度，使ST段恢复正常，预防吡那地尔导致的2相折返以及室速/室颤。 图4. J波介导的心律失常发生。 A：1例表现II导联显著J波的患者的室颤发生。 B：应用吡那地尔犬（2.5 μM）时，在右室心肌块模型中2相折返诱发室颤。动作电位在两处心外膜位点（Epi 1和Epi 2）及1处心内膜位点（Endo）同时记录。Epi 1位点动作电位穹窿消失，而Epi 2位点穹窿不消失导致2相折返诱发室颤。 |
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