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近期，有关左心耳封堵有效性和安全性的问题在业界引起了广泛讨论。 一、不同的声音
二、John Mandrola的困惑
2.1.那些已知的 Mandrola指出，在最早发布的PROTECT-AF试验中，尽管Watchman被证实在主要终点方面不劣于华法林，但出于对过多的手术并发症的忧虑及一些混杂因素的影响，FDA要求再进行一项试验。他对此表示赞同。如果左心耳封堵发挥作用，应当可以减少缺血性卒中和系统性栓塞事件；然而，PROTECT-AF研究文章（Lancet 2009; 374: 534–42）表2显示，Watchman组缺血性卒中和系统性栓塞发生率较华法林组高出50%（17/463对6/244），别忘了Watchman组有15%的患者同时还在接受抗凝治疗。 5年后，亦即2014年7月，PROTECT-AF研究的续篇PREVAIL发表，在剔除了植入术后首周的缺血性事件之后，Watchman组早期安全性事件发生率降低至2.2%，显著低于PROTECT-AF研究（7.4/100患者年发生率）。但Watchman组与华法林组主要有效性终点发生率相似（6.4%对6.3%），但未达到非劣性标准。换言之，Watchman治疗劣于标准治疗。从数字来看，在Watchman组，269例患者就有6例发生缺血性卒中或系统性栓塞，而对照组138例则仅有1例。 2.2.少为人知的 Mandrola医生进一步指出，当我们聚焦晚期缺血事件时，Watchman封堵器的核心问题随之显现。诡异之处在于，被发表和广泛引用的远期缺血性事件的内容其实和会议上以及呈报给FDA的并不相同。2014年7月《美国心脏病学杂志》[J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 8;64(1):1-12]发表的PREVAIL研究显示有28%的患者达到18个月随访，其远期缺血性卒中和系统性栓塞率为2.5%（对照组2.0%），勉强达到非劣效标准。 然而在随后的TCT会议和10月FDA的评审会上，研究者提交的长期数据显示Watchman组新发了8例缺血性卒中，这下Watchman组有13例而对照组却只有1例，这就达不到非劣效标准。那么，随机对照试验显示Watchman封堵左心耳其实是不能预防缺血性卒中的。 FDA的记录中有Reddy如下评述：“一方面我们在PROTECT研究中得到了极具显著性的结果，但另一方面我们在PREVAIL研究中未达到两项有效性终点。” Mandrola说，当他向Reddy博士询问此问题、并建议他对初始PREVAIL论文予以更新时，后者回复邮件称“所有进一步分析，包括我们在第三次FDA专家小组会提交的资料在内，均为超出预定统计方案计划之外的析因分析。因此，最初非劣性结论的文章无疑是正确的。”Reddy博士补充说，“仅凭PREVAIL研究的数据并不足以得出确定结论”，并建议阅读2015年JACC发表的荟萃分析（J Am Coll Cardiol 2015; 65:2614-2623），它纳入了所有更新数据，Reddy博士提醒，“请注意这也是一项析因分析，但大部分人可能会认同它的合理性。” 此项荟萃分析的主要结果显示，虽然其出血性卒中降低并且全因卒中和系统性栓塞方面非劣效；然而，在最关键的终点-缺血性卒中方面，Watchman组的发生率约为对照组的两倍 (HR 1.95,P=0.05)。Mandrola认为学界领袖们一直在引用数据不完整的PREVAIL早期结果，最典型的例证就是2016年ESC房颤指南依然引用PROTECT-AF和2014年不完整的PREVAIL早期数据。 值得注意的是，FDA第三次专家小组的大部分成员不认为该装置有效（编者注：在FDA第三次有关风险获益的投票中，六票支持，五票反对，一票弃权）。 那么问题来了，明明Watchman在两个有效性终点方面都输给对照组了，为什么大家却对此浑然不觉？ 2.3.John Mandrola的结论 Mandrola医生认为，上述证据明确且一致，采用Watchman封堵器实施左心耳封堵未能预防缺血事件。如果我们把卒中视为一种系统性疾病，就不会对该结果感到意外。在房颤患者中，血管危险因素、非心房卒中机制以及心房基质异常无疑都扮演着卒中的诱发因素。他建议大家阅读《卒中》杂志的一篇综述（Stroke 2016;47:895-900），文中呼吁建立一种认识卒中和房颤的新模型。 就一些不适宜抗凝的患者而言，一些医生认为左心耳封堵可能有益。是否如此尚不得而知，因为此类患者并未被纳入临床试验。Mandrola本人对此持怀疑态度。左心耳封堵支持者可能会提及该装置减少了出血性卒中，但他认为这仅仅是由于未应用抗凝药所致。即便该装置减少了1-2%的卒中风险，但刚好被1-2%手术并发症所抵消，况且置入Watchman者显著残余漏的比例甚至可以高达20%。 对于SJM的下一代封堵器Amulet，Mandrola医生认为对照组应该是抗凝药而非Watchman，否则只会带来更多困扰。
三、求证问与答 为进一步加深对左心耳封堵的理解，《中国医学论坛报》特邀中国医学科学院阜外医院姚焰教授就相关问题做一解答。 Q1论坛报：近期美国John Mandrola于TCT大会期间发表文章指出目前左心耳封堵存在非理性的过热，认为目前循证学证据并不充分，并且存在数据选择性报道和发表的问题。请问您如何看待该文章？我们应该停止、或部分停止（临床研究除外）左心耳封堵吗？ 姚焰教授：还记得几年前我是以国内首个开展左心耳封堵术的术者身份接受过您的采访，看到Mandrola医生发表在Medscape的这篇文章，坦白说颇多感触。事实上他的标题非常耸动“当下应该停止左心耳封堵（Left Atrial Appendage Closure Should Stop Now）”。在我的记忆中，心血管界如此强烈地公开发文否定一种疗法实属罕见。有意思的是，国内同仁似乎完全忽视了此文，这似乎也不正常。 最有趣的是，Mandrola医生这么说，并非是基于他自己或者他人的一个新的临床研究结果，其依据恰恰是来自于原本被大家一直用来支持我们开展此项技术（主要是针对Watchman）的两大临床研究PROTECT-AF和PREVAIL的数据。他认为数据和事实就清楚地摆在眼前，而大家要么视而不见，要么任由别人用复杂的统计学来引导我们。 他认为这中间最大的问题在于选择性地报告和发表相关数据对我们的误导。 众所周知，相较于操作复杂、成功率差强人意的导管消融术，左心耳封堵术具有操作简便、封堵成功率高的优点，尤其是我们首创的局麻下、乃至单纯造影指导下的封堵术，使得此种操作对于饱受消融较高复发率困扰的术者非常具有诱惑。坦白说，我个人也曾经在短暂的一段时间有种解脱感。但是，房颤的核心危害—缺血性卒中真的那么容易就被解决了吗？ 最近由于胡大一教授的相关言论引发了业界的轩然大波。首先，我认为科学的核心就在于理性的批判，连唯心的宗教都在不断的争议下演进，只有邪教才不能容忍质疑。其次，质疑与争论的原则应该是不进行任何人身攻击下的实事求是。必须承认我们这个民族缺乏科学理性批判的传统。这方面，贵报本期翻译的Mandrola医生的文章提供了非常好的范例。 从他的文章我们可以看到，通篇都是摆事实讲道理，所采用的数据正是对方用以立足的数据，只不过他勇于批判性、理性的解读。我想指出，批判性思维这个概念完全应该是客观中立的，遗憾的是由于历史的原因，在汉语的语境里往往被赋予了政治性的、道德的色彩。 我很希望《中国医学论坛报》——这份自创刊起我就自费订阅、帮助我成长的中国医学界最主要的全科性继续教育刊物今后多多刊发此类理性的学术争论文章。学习引进先进的术式或器械比较容易，但要改变传统思维、乃至摒弃封建一言堂的学风，恐怕要困难得多，但唯有如此，我国医学才能真正进步。 至于是否应该停止，我个人的观点是应该审慎地开展。 Q2 论坛报：从病理生理的理论基础、现有研究数据和临床应用经验三个方面，您如何评价左心耳封堵的安全性和有效性? 关于左心耳封堵适宜人群的选择，您的建议是什么？ 姚焰教授：基于已有的临床数据和个人的经验，左心耳封堵术的操作安全性是得到确认的。但在有效性方面确如Mandrola医生等所指出的，尚存在疑问。对左心耳封堵远期潜在负面效应的担心我以前已经多次阐述过了，此处不再赘言，只想说我们提出了合理的担心，要否定就必须拿出证据。相信时间会做出回答。 但我想指出的是，目前在我国恐怕最严重的问题根本不是有效性，而是是否存在滥用。就在昨天，阜外医院一位外科主任让一位患者找我。一个70岁的女性阵发性房颤患者，没有高血压、糖尿病和卒中史。但阜外医院心律失常科某病区的主任医生建议她放弃消融而只接受左心耳封堵术，这让外科那位主任医生非常气愤，质问左心耳封堵的适应证到底是什么？ 坦白说，类似的全国各地转诊来的患者我已经遇到多例。因此，我个人无法否认中国左心耳封堵在某种程度上被滥用。有医生以国外植入上万例，中国植入量仅数千例来呼吁推广普及此技术。显然，判断是否滥用的关键不在于数量而在于质量。哪怕我们只植入了10例，如果有几例超出适应证，也属于滥用。 目前的所有指南和建议都以抗凝禁忌作为左心耳封堵的前提，但我们已经植入的这几千例患者究竟有多少完全禁得起核查呢？有些中心以患者不愿意抗凝作为理由，很遗憾，这不是公认的指证。如果作为临床研究并且通过了伦理学论证，可以进行，但恐怕临床上已经植入封堵器的相当多的病例并非如此。况且，某些患者之所以没有副作用也不愿意接受药物抗凝，甚至根本从一开始就没有接受过规范的药物抗凝，真的完全没有医生暗示诱导的因素吗？因此，我强烈呼吁大家严格掌握适应证，依法行医，以保障患者利益，也避免未来潜在的风险。 Q3 论坛报：在当下房颤治疗的临床实践中，您如何权衡抗凝治疗（华法林/NOACs）、房颤消融（冷冻/射频）与左心耳封堵的应用选择？ 姚焰教授：确实，对于预防房颤引发的缺血性卒中而言，口服抗凝、导管消融和左心耳封堵术存在着一定程度的竞争关系。但必须指出，药物治疗是全部有卒中风险的房颤患者的基础治疗，少数有经济条件和意愿的患者可以尝试导管消融，而左心耳封堵迄今仅仅只被批准用于抗凝药物有禁忌的患者。即使导管消融成功，目前也有更多证据表明对于CHA2DS2-vasc评分较高的患者，仍然应当建议药物抗凝以预防心脏外因素导致的栓塞。Mandrola医生在其文章最后一部分也提到这个问题，左心耳封堵即使被正确使用在适合的人群，也不能避免心外起源的栓塞事件。所以，必须严格把握适应证。 Q4 论坛报：对于“新”“老”技术和药物，我们应该持怎样的态度？ 姚焰教授：人类对于任何新的技术和药物都抱有美好的期待，这既是天性，也是医学永远的追求。然而，从另一方面来看，医学的历史也是无数新技术、新药物被否定的历史，即使那些阶段性成为主流疗法的技术和药物，也存在各种局限性，必须对其适应证予以严格地界定。 在这个过程中，我们必须对相关商业利益的因素予以足够的重视。大家可以看到发达国家的医学杂志在文章后面要求注明资助方，在各种医学会议前必须声明与厂家的经济往来，就是对肩负人命的医者在道德与法律层面的基本约束。 由于历史和社会文化的原因，我国医学界对此的重视程度确实与发达国家具有较大差距。实际上，药厂操纵临床前瞻性多中心随机对照试验结果、利用复杂的统计学工具误导、夸大临床效果的案例比比皆是。如果说完全双盲的药物试验都有误导操作的空间，那么对于极具特征性、无法对研究者单盲、又能让研究者名利双收的高值耗材的临床研究结果，多一点警戒之心和批判思维，对于医者和患者而言，都有利无弊。 |
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