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00 前言 左心耳封堵是近几年开展的一项临床治疗新技术，主要用于非瓣膜性房颤患者的卒中预防管理。随着循证医学的发展，其在房颤卒中预防的安全性和有效性等方面已被多个大型随机对照、注册队列研究、真实世界研究等证实。中国及欧美指南也对其进行了系统阐述和推荐。 本文将从房颤及左心耳病理学基础、循证医学进展，器械设计、适应证演化、影像学迭代升级等几个方面，分析和汇总近年来左心耳封堵领域相关的进展及技术特点。并对未来左心耳封堵发展的方向进行展望。 01 房颤及左心耳封堵生理病理学基础 房颤是最常见的心律失常之一，在普通人群中的发病率为0.5-1.5%，在高血压病、冠心病、肥胖、糖尿病等人群中发病率明显增加。早在90年代，美国Framingham研究就表明房颤会增加五倍的卒中风险。且致残率、致死率及复发率均较高。所以房颤引发的卒中已经成为一个严重的国民医疗经济负担。 ▼ 左心耳血栓的大数据分析及TEE下心耳血栓影像  同一时期的TEE及尸检报告的Meta分析表明，90%左右的心源性栓子来源于左心耳。在2019~2020年最新的文献中报道，已经证实发现血栓的位置100%来源于左心耳，为这一技术最初的诞生和现在的蓬勃发展逐步奠定了扎实的临床基础。而左心耳结扎/经皮左心耳封堵这些左心耳干预手段的有效性也侧面证实了左心耳血栓所造成的循环栓塞事件的发生。 ▼ 左心耳干预在房颤卒中预防中的地位  从血栓形成机理的角度来分析，房颤作为一种慢性疾病，心房心肌病变及心耳微环境等因素都进一步导致血栓容易在心耳内形成。 目前，房颤还没有绝对根治或者可逆转的治疗手段。这就导致了随着疾病的进展，内皮组织功能紊乱而释放的炎症因子和组织因子会激活凝血级联反应进一步促使前血栓状态的形成。同时在血液动力学因素刺激下，心耳内的慢速血流、低剪切应力和血液瘀滞都会有助于血栓的形成和卒中风险的增加。 另外，对于易栓体征的患者，及时服用抗凝药物，仍然存在左心耳血栓的形成。这些临床案例仍然需要基础医学和流行病学的结合及血液学及分子生物学水平的实验探索。 ▼ 左心耳血栓形成的病理生理学  02 左心耳封堵循证医学进展 WATCHMAN是目前临床中应用最广，循证医学最充分，全球植入量最大，取得最多国家和地区批准上市的一款左心耳封堵器械。它的循证医学发展就是左心耳封堵这一术式发展的最佳缩影。 ▼ WATCHMAN左心耳封堵的循证医学进展  21世纪初，Pilot研究首先公布了WATCHMAN左心耳封堵的安全性。同期启动了全球首个相关领域RCT研究PROTECT-AF用来评估左心耳封堵技术和华法林在房颤患者卒中预防的安全性和有效性对比。随着随访的进行和初步临床结果的公布，为左心耳封堵这一术式向前发展奠定了理论和实践基础。 ▼ PROTECT-AF研究不同时间点的文章 (Lancet 2009, Circulation 2013, JAMA 2014, JACC 2017)  其后，为了进一步获得FDA审批通过，波士顿科学相继启动了PREVAIL, CAP, CAP2等研究。相关的正面研究结果极大推动了左心耳封堵在欧洲、美国和亚洲国家的临床实践和探索。 众多研究五年的随访结果以及后续的真实世界研究(EWOLUTION,WASP,POST-FDA,Medicare-US,NCDR)表明，相比于华法林WATCHMAN左心耳封堵可以降低致残致死性卒中55%，降低出血性卒中80%，心血管死亡降低41%，全因死亡降低27%，主要出血事件降低72%，一年华法林停药率达到99%，同时手术成功率高达95%左右，并发症控制在2%以下。与不接受抗凝治疗的患者相比，可以降低缺血性卒中80%以上。 ▼ RCT及真实世界研究中左心耳封堵的有效性对比分析  目前的研究证实左心耳封堵在房颤相关中风的预防中与华法林相比展现出非劣效性。而直接口服抗凝药物的问世以及证据的不断积累，其在安全性上比华法林表现更优。但是目前仍然缺乏头对头的相关研究比较左心耳封堵和直接口服抗凝药的综合临床获益，绝大多数的循证数据比较还停留在以华法林为桥梁的Meta分析阶段。 2020年，PRAGUE-17研究结果横空出世，作为全球首个左心耳封堵和直接口服抗凝药的多中心、随机非劣效性研究，其两年随访结果发表在JACC上。初步结果证实了在主要有效终点方面，LAAC与DOAC相比达到非劣效性。 目前，波士顿科学和雅培的二代左心耳封堵器在2020年相继启动了与新型口服抗凝药的RCT对比研究（CHAMPION-AF, CATALYST），也侧面反映了众多专家对左心耳封堵器临床获益的信心。相信不久的将来，随着众多研究的开展和临床经验的积累，对于房颤患者卒中预防管理手段，左心耳封堵全面替代抗凝治疗的时代即将到来。 ▼ PRAGUE-17研究结果及CHAMPION-AF, CATALYST研究方案  03 左心耳封堵器的设计演化 左心耳封堵器的理念设计起源于外科。早在1949年，JAMA报道了首例左心耳切除术。后来随着Cox Maze外科消融技术的发展，左心耳缝合技术逐渐成为外科通过左心耳干预来预防房颤卒中的主流。 ▼ 最早PLAATO和应用最广的WATCHMAN，Amulet  从2001年的PLAATO封堵器开始，经皮左心耳封堵器走上历史舞台。据不完全统计，目前已经有至少20种左心耳封堵器在人体中开展临床试验。从设计原理的角度可以主要分成塞式和盘式。其中WATCHMAN和Amulet作为两种封堵器的代表应用的最为广泛。 经过临床研究和研发团队的探索，波士顿科学和雅培相继在今年上市了他们下一阶段主导的二代封堵器WATCHMAN FLX和Amulet。寄希望于同时提高左心耳封堵技术的安全性和有效性。WATCHMAN FLX由于其易操作性和优异的随访结果也被公认为目前最好的左心耳封堵器。 ▼ WATCHMAN及WATCHMAN FLX产品的迭代设计  2019年欧洲左心耳封堵临床共识中提到，理想的左心耳封堵器的设计要求是：1. 易用性。适合绝大多数心耳的解剖，容易操作，学习曲线短。2. 安全性。手术并发症发生率低。3. 有效性。物理隔绝心耳和左房循环血流，降低卒中发生率。未来在产品设计上，可调弯鞘的使用，抗凝涂层的设计，力学骨架的优化等技术都将让术者和患者共同获益。 目前左心耳封堵器械研发已经进入百家争鸣的阶段。国内各家公司的初代封堵器逐渐登上历史舞台，国产封堵经过仿制和创新也积累了大量的研发和实践经验。目前各家封堵器都在紧罗密布的进行上市前研究。 ▼ 国产左心耳封堵器的百家争鸣时代  04 左心耳封堵适应证进展及演化 目前左心耳封堵的适应证还普遍定义为CHA2DS2-VASc评分≥2分的非瓣膜性房颤患者，不适合长期服用口服抗凝药，或者长期规范抗凝治疗基础上仍发生血栓栓塞事件，或者HASBLED≥3分的患者。主要是基于欧洲、美国、中国多位专家撰写的房颤综合管理指南或者左心耳封堵指南/共识/临床路径等等文件。 如果需要对适应证进行优化和修订，仍然需要大量的临床研究进行佐证。随着ASAP和ASAP-TOO研究的开展，美国FDA跟随中国和欧洲的步伐，逐渐纳入了口服抗凝药禁忌的患者。 2019年欧洲左心耳封堵临床共识提出了左心耳封堵决策树。其中，对于特殊亚组人群，OAC无效(抗凝治疗时仍然卒中)、导管消融后行左心耳电隔离、房颤导管消融联合左心耳封堵、超早期预防的左心耳封堵患者(无房颤的预行ASD患者)应该进行特别留意和评估。 ▼ 左心耳封堵决策树  未来，随着各个地区和中心的经验积累，循证医学将会给出左心耳封堵获益的最佳患者群体。比如患有冠脉综合征/支架植入的患者(P)，房颤消融失败/多次复发以及左房偏大的患者(A)，血液透析/肾功能不全不适合NOAC的患者(R)，心耳解剖形态易导致血液滞留/血栓形成的患者(T)，有卒中史/颅内出血史的患者(S)等等。 当然，目前仍然有些研究去探索心耳、血栓、中风之间的关系，以期优化和校正CHA2DS2-VASc评分体系。还需要临床中更多的病例和基础医学的探索，才能得出最适合左心耳封堵的房颤患者。 ▼ PARTS原则在左心耳封堵患者选择中的应用 05 左心耳封堵相关影像学技术发展演化 左心耳封堵技术的成熟离不开影像技术的发展。WATCHMAN在早期的临床研究中，均采用的全麻下TEE指导的左心耳封堵术。近几年，随着CT技术的发展。其特有的三维建模的优势以及术中的影像融合技术与左心耳封堵的联合应用越来越广泛。无论是术前、术中、术后，TEE和CT都已经成为辅助左心耳封堵开展的利器，确保手术安全顺利的完成。 影像技术应用在左心耳领域的应用主要集中在以下几个方面：1.帮助术者熟悉左心耳的解剖结构，尤其是心耳内部及其毗邻组织的分布。2. 分析术前左心耳的多维度测量结果，根据形态预判难度及封堵器的选择。3. 根据影像探讨术中的封堵策略。精准操作，注意猪尾、鞘管、封堵器、心耳四者之间的相互关系。4.并发症的监测和评估，尽量减少并发症的发生。5. 术后随访的评估，确保患者的最终获益。 ▼ 影像技术在左心耳封堵围术期中的应用 目前影像技术在左心耳封堵中的应用可谓方兴未艾，越来越多的单中心探索已经为后面的技术成熟奠定了理论基础。最为代表的单纯DSA指导下的左心耳封堵。 随着术者经验的增加以及影像技术的匹配，左心耳封堵跟随着PFO, ASD, TAVR的步伐，逐渐向着流程优化和简化的方向发展。基于WATCHMAN的PASS原则，也可以很好的在X线下逐一评估。虽然还没有形成国际上的统一共识和循证医学验证，但是成熟中心的经验为后面技术的发展铺平了道路。 另外一个就是ICE导管的应用，可以让更多术者在局麻状态下单独完成左心耳封堵术。此外，基于ICE或者TEE下的零射线技术在多种封堵器的临床应用中都已经有个案的报道。 当然，所有的影像技术都为术者和患者服务。作为一种预防性手术，患者的安全永远是手术开展的前提。一味的追求手术流程简化而忽略这项复杂术式的学习曲线，对于左心耳封堵的技术下沉更好服务更多房颤患者并无裨益。 06 左心耳封堵面临挑战及需要解决的问题 问题1：如何提升左心耳封堵的证据等级？
▼ 左心耳封堵器和抗凝治疗在卒中预防和经济学中的比较 问题2：哪些房颤患者行左心耳封堵后获益最佳？
问题3：围术期用药是否有优化空间？ 目前，左心耳封堵的围术期用药还是以个体化用药为主，采用抗凝-双抗-单抗或者单独抗栓的模式。从大数据角度分析，不同种用药方案都是可行的，并且有广泛的临床应用。 围术期用药主要和封堵器器械表面血栓的发生有关。目前仍然没有基础医学角度的大规模报道，DRT的形成因素是以血小板激活聚集的形式为主还是以血液流体动力学的改变造成纤维蛋白原网罗红细胞的形式为主，亦或许兼而有之。 这就需要我们针对不同的DRT触发因素进行个体化的差异用药，在降低DRT发生率的同时，控制患者的出血风险事件。待器械内皮化之后，封堵器和循环血液隔离，即可摆脱对抗凝药物的终生依赖。 目前国内学者也相继开展了术后用药的临床研究，主要集中在抗凝药物剂量选择，抗凝药物种类选择，抗凝治疗停用时间选择，抗板药物种类选择，抗板药物停用时间选择等等。 ▼ 心腔内植入器械表面血栓的发生因素 问题4：手术并发症发生率是否可以进一步降低 作为预防性的手术，手术并发症是很难被临床医生和患者接受的。这就要求这一术式的开展更应该把并发症降低到完成可控的水平。 理论上讲，如果左心耳封堵的手术在极限状态下具有零并发症和可接受的价格，那么这将在一定程度上扩展了更多的患者群体，让更多的患者可以更早接受这项治疗，极大概率降低了全球心源性卒中的整体发生率。 此外，封堵器的残余分流，封堵器的表面血栓，封堵器的内皮化不完全，封堵器与心耳周边组织的相互作用是否会为远期患者获益带来隐患或者导致术后的中远期并发症仍然需要更多系统性的多中心对照研究进行评估。 问题5：未来是否有个体化定制的左心耳封堵器？ 目前，基于CT重建或心耳造影，还没有看到形态一模一样的心耳，个体化差异十分明显。临床中也没有任何一种封堵器可以有效解决所有形态心耳的最佳封堵问题。未来定制化的左心耳封堵器或许成为一个趋势。 基于水凝胶等填充材料封闭左心耳的概念也在实验室中进行了初期探索，是否有兼具抗凝血表面和促内皮修复表面的材料是未来封堵器个体化治疗的主要突破点。 此外，输送器械和封堵材料的搭配或者在心耳内的相互作用也将极大程度影响封堵效果的好坏和患者的远期获益。 ▼ 基于实验室设计阶段的个体化填充式心耳封堵术 06 小结：房颤卒中预防迎来5G时代 不知不觉，人类已经在房颤卒中预防领域求索了70余年。早在50年代初，心耳的外科干预和华法林作为抗凝药物的应用就已经开始进行探索。90年代前后，SPAF研究也奠定了华法林在房颤卒中预防的金标准地位。 20世纪初，经皮左心耳封堵技术登上历史舞台，但是因为相对较高的并发症和有限的临床应用，并没有得到飞速的发展。而在2010年~2015年，达比加群、利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班相继获得FDA批准，新型口服抗凝药的安全性和有效性得到了广泛共识，逐渐替代华法林成为了房颤卒中预防患者的首选。 然而，随着WATCHMAN在2015年前后先后获得CE, CFDA，FDA的批准，左心耳封堵这项技术越来越多的吸引了介入医生的关注。各大临床研究的5年随访结果相继证实基于左心耳干预的器械治疗已经成为房颤卒中预防的重要组成部分。 2020年，全球首个左心耳封堵对比直接口服抗凝药的临床结果发表，以及WATCHMAN FLX/Amulet相继开展的CHAMPION-AF, CATALYST研究也进一步表明，左心耳封堵对标口服抗凝药治疗的“房颤卒中预防5G时代”正式到来。预计到2025年，全球左心耳封堵年植入量将会突破10万例。 在不远的将来，对于低危、中危和高危卒中风险患者，左心耳封堵是否可以完全替代抗凝治疗在临床上具有更长久的患者获益和经济学价值，是否会在各国指南和专家共识中进一步明确，值得期待！ CCI心血管医生创新俱乐部 |
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