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解读------>>> 前言 TNM分期基于解剖学，是对肿瘤累及范围的精确描述。它与肿瘤的预后及治疗决策直接相关，是肿瘤患者诊治过称中至关重要的一个步骤。 2015-2016年，IASLC相继推出TNM分期的建议，共计12篇文献1-12，对原有第七版分期做出了大量改变及补充，并将在2017年01月01日开始正式使用，将对临床诊疗产生巨大影响。为了促进临床实践中第八版TNM分期的应用，本次在维也纳召开的第17届世界肺癌大会专门组织专家针对这一问题进行讲解及解疑，包括全体大会的Hisao Asamura13、RamónRami-Porta14等人。 第八版TNM分期概述 肺癌TNM分期系统的制定是一个复杂的过程，除了需要不同专科医师(外科医师、内科医师、放疗科医师、病理科医师等)参与、还需要不同机构（IASCL、UICC、AJCC）的不断讨论确定。制定TNM分期系统过程中，纳入的病例需要遵循以下基本原则： (一) 所有的病例均经过显微镜下病理确认为恶性肿瘤，包括组织类型； (二) 每个病例要求有两个分期：
(三) 确定T、N、M和/或pT、pN、pM分类和总分期后，不得在病历上进行再次修改； (四) 当某一病例的T/N/M分类存在疑问时，应选择较低（分期较早）的分期。 要点一：T、N、M各分期的更新 本次关于TNM分期的改变主要为T分期，N分期无改变，M分期有少量改动。 T分期10的改变内容主要包括： 1. T≤5cm时，每1cm作为一个亚组（T1a、T1b、T1c、T2a、T2b）；5cm＜T≤7cm归为T3；T＞7cm归为T4； 2. 原T3更改，包括： a. 部分降为T2（肿瘤距离隆突＜2cm、全肺不张）; b. 部分升为T4（肿瘤侵犯膈肌）; c. 弃用部分T3分类（纵隔胸膜侵犯）； 3. 脏层胸膜侵犯适用于病理分期，根据是否累及弹性纤维层判定； 4. T分期中加入Tis，并进一步细分为Tis（AIS），即原位腺癌，和Tis（SCIS）原位鳞癌；加入T1mi，即微浸润腺癌。病理亚型更加广泛加入到T分期中。
第八版分期对N分期1无调整，因第七版N分期对于生存的预测效果良好，但是建议临床医师在临床工作中，可对淋巴结进一步分类（见表1），为未来的新分期做准备：
M分期7的改变在于将单个器官单个病灶转移从胸腔外转移病例中分离出来，并定义为M1b，而多个器官转移或者单个器官多个转移则更改为M1c，M1a则无改动。 M1a：胸腔内播散/转移，包括双肺/胸膜/心包结节、恶性胸腔/心包积液； M1b：胸腔外单个器官单个病灶转移； M1c：胸腔外多个器官或单个器官多个病灶转移。 总分期的改变主要改变由T分期及M分期引起，变化如下（见图1）： 1. T1a、T1b和T1c（N0M0）分别归为IA1、IA2和IA3期； 2. 针对T1a-T2a（N1M0），由IIA期归为IIB期； 3. 针对T3N2M0，由IIIA期归为IIIB期； 4. 针对T3/T4（N3M0），由IIIB期归为IIIC期； 5. 针对M分期，将M1a和M1b归为IVA期，M1c归为IVB期。 图1
各T分期的淋巴结转移率（表2）
针对各分期的前缀（临床分期、病理分期等），定义可见：表3
对于近年来受到外科关注的GGO和混杂GGO结节，在新分期12中根据实性成分大小决定T分期。对于GGO病例，实性成分对预后具有重要的影响，且影像学上的实性成分往往预示其浸润性，因此，临床分期时要求测量CT图像实性成分大小（1mm层厚，肺窗）、病理分期要求使用浸润性成分大小作为T分期的依据（图 2）。 图 2. Proposed 8th Edition clinical and pathologic T Descriptorclassification12 要点三：肺部多发病灶的诊断及分期 肺部多发病灶的TNM分期6由病灶的临床表现、病理学关联和生物学行为共同决定。根据这一标准，共有4种疾病模式（图3）： 1. 对于第二原发肺恶性肿瘤，每一个肿瘤单独进行T、N、M分期； 2. 对于肺内转移病灶，不同病灶的组织学类型相同时（无论是怀疑还是已经证实），应根据肿瘤的位置决定其分期，如T3(病灶位于同一叶)、T4(病灶位于同侧不同肺叶)、M1a（另有病灶位于对侧肺）； 3. 对于肺部多发GGO或者病理证实为贴壁样生长型肿瘤，T分期由T分期最高的结节决定，后面括号内加上结节数目或者m，如T1a(3)N0M0，括号内的数字不包含小于5mm的纯GGO结节/AAH/可疑良性病变，注：几乎完全为实性或者浸润性的肿瘤（GGO或贴壁样成分<> 4. 对于弥漫性肺炎型腺癌（diffusepneumonic-type adenocarcinoma），肿瘤位于单一肺叶时定义为T3，累及同侧另一肺叶时定义为T4，累及对侧肺时定义为M1a。这类肿瘤往往是浸润性黏液腺癌，转移少见。这个方法同样适用于肺部多发粟粒样病变。 上述后三种情况均仅有一个N分期及M分期。 图3. Representative examples of four patterns of disease with multiple pulmonarysites 在存在肺部多发结节的病例，建议多学科团队综合影像学及病理学特征来区分转移及多原发肿瘤，当病理类型不同或者切除标本的详细病理学评估显示特征不同时，考虑为多原发肿瘤，当比较基因组学提示序列相同时，则考虑转移结节。另外，还有其他辅助判断的临床病理特征，供临床分期及病理分期使用（表 4, 5, 图4）。
图 4. Process ofComprehensive Histologic Assessment 第八版TNM分期相对第七版，有着其创新之处，让肺癌工作中更好的根据分期划分各组的预后，有利于未来的临床试验对肿瘤病人进行分层，提高各期病人的同质性。 TNM分期的制定基于大样本数据，对临床指导价值巨大，但是在临床应用会存在诸多问题，可能导致应用不准确，因此本次大会专门为TNM分期进行解释。但是TNM分期仍存在不少问题：1. 病例数据来源不平衡，绝大部分病例由欧洲（46560，49%）及亚洲（41705例，44%）提供，总体病例分布在各大洲之间并不平衡；2. N的分期相对复杂，除日本使用Naruke标准，全球其他地方均使用ATS标准；3. 不同外科医师和病理科医师对标本的处理可能存在差异，导致N2分期难度增大。因此未来对于TNM分期的制定还有赖于全球各地区的努力，使其更具代表性及更加规范化。目前已经开始第九版TNM分期的工作，预计在2024年发表。下一版分期仍然按照预后对TNM分期进行调整，而目前分子标志物对患者的预后影响大，关于是否将其纳入TNM分期存在争议，来自日本的Hisao Asamura教授强调：TNM分期是一个基于解剖学的分期系统，因此可能不会将其纳入分期系统中，下一版的TNM分期仍然会着重于预后来分析。 关于TNM的进一步发展，重点可能还在于GGO和IIIA N2病例，其具有一定的复杂性和治疗决策的差异性，希望后续发展能为这部分病人的诊疗提供依据，使得这部分病人能得到更加个性化、精准化的治疗。而TNM分期对亚肺叶切除的指导意义，不仅取决于病灶大小，还与病灶的CT表现类型、肿瘤生长速度、肿瘤代谢情况、病理类型及亚型、淋巴结是否转移有关，希望正在进行的三个亚肺叶切除的临床试验（JCOG0802/WJOG4607L16，CALGB 14050317，STEPS（NCT02360761）18）能给出部分答案，未来的TNM分期可能在这方面会有一定的体现。启示------>>> 2017年WCLC全体大会上，特邀IASLC分期和预后委员会主席Ramón Rami-Porta教授带来第一场主题演讲“Lung Cancer Staging--Changing the ClinicalPractice”，足见IASLC对新分期的重视。 第8版肺癌TNM分期，T分期变化最为明显，N分期还是沿用原来的模式，M分期有了一些改变。总体而言，更为精准，一定程度上也更为繁琐，尚未包括驱动基因分类，这可能是未来研究的方向。以下围绕Ramón Rami-Porta教授的演讲进行总结新版分期对临床实践有何启示。 特色一：结合2011年肺腺癌新分类，细分小肿瘤 结合2011年的肺腺癌新分期，原位癌（Tis）细分为原位腺癌[Tis(AIS)]和原位鳞癌[Tis(SCIS)]；定义了微浸润腺癌（MIA）的T分期为T1mi；不同于第7版T分析，将肿瘤大小1cm作为新的T1a的cut-off值。 近年来，随着CT筛查的普及，临床上发现了越来越多的小肿瘤，这一类小肿瘤值得我们进一步深入研究，如最佳治疗模式的探讨：亚肺叶切除？立体定向放疗？射频消融？肿瘤生物学特征的研究：如肿瘤生长速度、密度（实性、部分实性、纯GGO）、PET的最大摄取强度（SUVmax）、分子特征、遗传进化特征等。 特色二：关注部分实性结节的肿瘤大小测量 对于部分实性结节，提出了明确的肿瘤大小测量方法。既往的研究显示，患者的预后和肿瘤的实性成分大小更为相关。因此对于部分实性结节肿瘤大小测量，在临床分期中，仅需要测量实性成分的大小；在病理分期中，计算浸润性成分的大小。新分期中同时也指出，对全部肿瘤病灶进行测量，前瞻性的记录相关数据，以期进一步明确肿瘤全病灶大小对患者预后的影响。 特色三：肿瘤大小测量更为精确 新的T分期中，3cm仍然是T1 和T2的分割点；但对大肿瘤进行了细分，5cm和7cm分别上升为T3和T4的界点。随着更为精准的T分期，每1cm都作为一个cut-off值，肿瘤大小的测量尤为重要。那么临床实践中该如何测量肿瘤的大小呢？这里，Ramón Rami-Porta教授专门举例，如一个肿瘤在纵隔窗测量时，T大小为4.7cm，属于T2b，而在肺窗上测量，T大小为5.2cm，属于T3，那么该以哪一个测量为准呢？答案是肺窗。 特色四：开始关注LN转移数目和转移区 在新的N分期提议中，依据淋巴结转移数目将N1和N2细分为5类，预后分析显示，除N1多站转移和Skip N2（N2淋巴结转移但N1淋巴结为阴性的情况称为跳跃性N2）的生存无差异外，其余各组的差异均有统计学意义。但因为细分的N分期仅能在病理分期中实现，临床分期很难做到，并没有被第8版TNM分期采纳。但新分期中提出对N转移的数目，转移的站区，以及阳性淋巴结比例等的关注，可以作为未来探索的方向。基于LN的进一步细分，为临床上更好的预测患者预后，选择患者进行辅助化疗等提供了重要依据。 特色五：胸腔外寡转移病灶单独归类 M分期中，M1a（胸腔内的转移）没有变化，但依据M1b（胸腔外转移）转移灶数目的不同进一步细分为M1b（远处单个器官单发转移）和M1c（远处单个或多个器官多发转移）。对寡转移病灶的单独定义，有助于临床更好的进行预后判断；也提示在临床实践中，对于这部分寡转移或寡进展患者，可以考虑采用更为积极的治疗手段。 特色六：肺部多发结节的诊断和分期有了答案 新版的分期中提出，对于肺部多发结节的病例，需要根据影像学和病理学特征来区分是转移灶还是多原发，若为多原发肿瘤，需对每个肿瘤进行单独分期；而对于多发GGO类病灶，T分期由分期最高的结节为准，后面括号内加上结节数目，如T1a（3）N0M0；对于弥漫性肺炎型腺癌，肿瘤位于单一肺叶时定义为T3，累及同侧另一肺叶时定义为T4，累及对侧肺时定义为M1a。上述两种情况均仅有一个N分期及M分期。 整体分期的改变 依据患者T分期的大小，IA期进一步细分为IA1-3；III期细分为IIIA-C，将T3-4N3患者细分为IIIC，因为这类患者和T1-2N3患者不同。新的分期，更好的将不同分期患者的预后进行区分。 总结 第8版分期更好的归类预后相同的肿瘤，使不同分期患者的预后区分更为明显；有助于指导后续临床研究入组；同时也为未来的主要研究方向，如小肿瘤等。新版分期同时也对临床和病理医生均提出了相应的要求：需要更加精准的测量肿瘤大小；推荐采用弹力层的染色来评价脏层胸膜的转移；更为详尽的记录淋巴结转移数目和淋巴结的转移站区；远处转移病灶的数据和位置；掌握多发病灶的分类要求。 思考------>>> 新版TNM分期预案今年已刊登在国际肺癌研究学会（IASLC）官方刊物《胸部肿瘤学杂志》（J Thorac Oncol，JTO）杂志。尽管此前早在2014年IASLC就已在JTO上发表了关于第八版分期的数据库，但世界肺癌大会（WCLC）第二天主席研讨会（Presidential Symposium）上拉米波尔塔（Ramon Rami-Porta）教授关于新分期的发布仍然给我们带来了精简、方向明晰而又信息量十足的惊喜。 与第七版不同，第八版在地域分布上扩大了亚洲入组人群，减少了人种差异对于分期影响；此外，接受手术治疗的患者的比例也大幅增高，提示可能更多早期患者被纳入分期研究中，然而这是否会对分期产生显著影响尚不得而知。 但从新版分期中我们看到，无论在T、N抑或M分期中，都存在与第七版截然不同的两个特质：更少的“交叉（crossover）”以及更显著的“差别（gap）”。同时，在T分期中更加强调了“计算每个厘米（every centimeter counts）”，契合精准医疗这一主流理念。 值得注意的是，新版TNM分期同时引入了亚实性结节的T分期建议，而以往这部分只作为补充材料，具体内容主要为将原位腺癌（AIS）定义为Tis，微浸润定义为T1 mis，同时强调了将浸润成分大小作为T分期依据。 对于亚实性结节的处理方式，目前仍是随访（follow-up）、局限性切除（limited resection）以及肺叶切除术（lobectomy）“三足鼎立”的情况，不同指南的处理策略大同小异，但总体来说对于磨玻璃结节（GGO）的病灶，倾向于采取更保守的随访观察策略，而混合型则更倾向于手术治疗。在今年WCLC上关于肺癌外科领域的研究中，亚叶切以及GGO仍然是外科的焦点所在。 对于早期肺癌患者，手术切除无疑是最佳治疗方案。随着目前CT筛查的普及，越来越多的早期小结节肺癌被及时发现。然而，目前对于T1N0的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，肺叶切除和损伤更小的亚叶切除孰优孰劣，仍没有最终答案。既往的研究，包括系统评价等，均显示两者没有较大差异，甚至肺叶切除在总生存（OS）上更胜一筹。 今年WCLC上荣获罗伯特·金斯伯格讲席奖（Robert Ginsberg Lectureship）的日本学者小林（Aki K.Kobayashi）一项关于在T1N0M0 NSCLC患者中比较不同方式亚叶和叶切生存预后的研究，似乎让我们看到了亚叶切在今后早期T1N0患者中有望成为标准的治疗模式。该研究在TNM分期前提上进一步基于影像学特点划分出可能适合亚叶切的“优势”患者，为临床外科治疗决策提供非常好指导意义（下图）。 然而单纯基于结节大小以及影像学GGO比例就可以为亚叶切指出一条明路吗？答案显然是否定的。最新版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中已经明确提出，亚叶切除更适合肺结节小于2 cm且同时存在以下任意一点的患者：AIS病理类型、GGO比例超过50%或较长的倍增时间。我们可以看到病理亚型在考虑亚叶切除是否可行中也是需要参考的一项指标。过去对AIS的定义是一类以贴壁为主的病理亚型；病理学家特拉维斯（Travis）团队研究也提示，癌巢沿肺泡腔扩散（STAS）现象以及微乳头和实性成分为主病灶进行亚叶切其预后较差，贴壁成分为主的预后则相对较好。在新版的TNM中，AIS更是被严格定义为100%贴壁样生长，从某种意义上来说“细化”了适合亚叶切除的人群，进一步提高患者术后预后。 除了病理亚型外，分子分型，病灶部位等同样对于筛选是否适合亚叶切除的患者具有一定指导意义。我们知道，尽管KRAS作为在亚洲人群中突变率较低的一类，但相关研究也提示KRAS突变是预后较差的一个独立危险因素。那么对于存在KRAS突变的早期NSCLC患者，亚叶切是否合适，仍然需要进一步探索。 尽管目前新版的TNM分期更精准地区分出了不同分期患者的预后差异，但仍是基于影像及病理活检的“冰山一角”，分子分型作为目前靶向治疗中关键的一环，在临床治疗中起到非常重要的决策作用。可以想象未来将分子分型甚至于免疫状态与传统TNM进一步有机融合，细化不同类型肺癌人群的分期以指导临床治疗决策，势必会成为今后分期发展的一个大趋势。 除了病灶大小、病理亚型等方面可能对亚叶切造成影响外，手术技术的提高也将会改善亚肺叶切除的手术和肿瘤学远期效果。 过去传统的靶段定位膨胀萎陷法，尽管临床实用，而且外科专家们也一直都在致力于通过调节通气压力等方面进一步提高定位准确率的问题，但面对合并其他肺部疾病（尤其是肺气肿）的患者来说，传统方法似乎存在局限。 近几年来，靶段定位通过荧光材料以及计算机定位模拟的技术得到了飞跃发展。今年WCLC上报道了几个关于亚叶切除新技术的更新，无论是“久经沙场”的吲哚菁绿荧光（ICG）抑或“后起之秀”维生素B2（VitB2）都从一定程度上弥补了传统定位的不足，更好地辅助术中靶段的精准切割，同时一定程度上解决了亚叶切的切缘是否足够的问题，为亚叶切提供了高效的技术支持手段（下图）。 诚然，目前针对早期NSCLC亚叶切抑或叶切仍有待于进一步研究探索，但坚信亚叶切今后势必将在早期肺癌标准外科治疗策略中占得一席之地。
参考文献： 《中国医学论坛报》12月15日刊，B10版 编辑：叶译楚 广东省人民医院 广东省肺癌研究所 张潮 杨学宁 钟文昭 吴一龙 1. Asamura H, Chansky K, Crowley J, et al. TheInternational Association for the Study of Lung Cancer Lung Cancer StagingProject: Proposals for the Revision of the N Descriptors in the Forthcoming 8thEdition of the TNM Classification for Lung Cancer. Journal of thoracic oncology : official publication of theInternational Association for the Study of Lung Cancer 2015; 10(12): 1675-84. 2. Detterbeck FC, Bolejack V, Arenberg DA, et al. The IASLC LungCancer Staging Project: Background Data and Proposals for the Classification ofLung Cancer with Separate Tumor Nodules in the Forthcoming Eighth Edition ofthe TNM Classification for Lung Cancer. Journalof thoracic oncology : official publication of the International Associationfor the Study of Lung Cancer 2016; 11(5):681-92. 3. Detterbeck FC, Chansky K, Groome P, et al. 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