西那卡塞：防治继发性甲旁亢的新武器 原创 2016-12-20 卡卡 齐卡医生 齐卡医生 qikadoc281 血液净化医生一枚。  这是我在某学术会议上的讲课稿。 尊敬的大会主席，尊敬的各位专家同道： 大家下午好！ 今天我给大家带来的病例分享题目是：西那卡塞在CKD-MBD患者的应用。 众所周知，继发性甲状旁腺功能亢进是CKD患者最为常见的远期并发症之一。尤其在我国血液净化技术水平逐渐提高，接受血液净化治疗的患者数指数式增加，透析患者生存年限逐渐延长的今天，原有的一些并发症如恶性高血压、严重贫血等均已得到较好的治疗和转归之后，肾性骨病以及由其延伸过来的慢性肾脏病矿物质和骨异常，也就是CKD-MBD已经成为了接受各种肾脏替代治疗的终末期肾脏病患者在临床上的主要矛盾。 然而，国内医学界目前在CKD-MBD的防控领域的现状却不容乐观，主要表现在：临床医生对于其认识不到位，正规化防治措施普及不够，以及我们可供选择的治疗手段有限等等。点击这里可以看之前我写的一篇吐槽文章。 具体来说，继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是CKD-MBD中最为常见，危害也最为严重的一种疾病。既往，我们能够进行的治疗手段仅包括含钙的和不含钙的磷结合剂、活性维生素D、以及一小部分严重病例接受甲状旁腺切除手术等方案。尤其在内科治疗方面，很多医生的概念还停留在常规补充钙剂、常规使用活性维生素D的层面。 不过，事情正在起变化： 近几年，很多CKD-MBD领域的新药陆续在国内上市，使得我们手中的武器与国际上日益接轨。 如不含钙的磷结合剂方面，某公司的碳酸镧、某公司的司维拉姆早在两三年前就已经在国内上市；而更为革命性的一个药物：拟钙剂西那卡塞，2015年也终于在国内上市了，是日本某公司的产品。 那么，西那卡塞这个药物的原理是什么？什么情况应考虑使用西那卡塞？其临床疗效到底如何呢？是否有足够的循证医学证据？使用中有何特殊的注意事项呢？ 我今天就结合我中心的一个病例对西那卡塞在CKD-MBD患者，尤其是SHPT患者中的应用做一次报告，供大家共同学习。 首先，我们来看一下病人的一般资料。
单看上面的表格还不太直观，请看图片： 从上面两张图中可以看到，今年3月最初检查出高iPTH的时候，其血清磷酸盐水平是比较高的，同时，其血钙水平还不算太高。在这种情况下，贸然进行骨化三醇的冲击治疗肯定是得不偿失的——因为有可能加重血管和软组织的钙化。 因而，当时情况下，给患者加了含钙的磷结合剂。 吃了一段时间之后，可以看到血磷酸盐水平明显的下降，虽然仍然没有达到目标水平，但钙磷乘积明显下降了。在这种情况下，于今年6月开始给予了骨化三醇冲击治疗。我的用量还是比较保守的：仅给了2.5ug（10粒），每周两次。 可以看到，钙磷水平总体还是波澜不兴，但iPTH水平还是有下降的趋势了：从1000+逐渐下降到了900多，虽然还是非常高的水平，但趋势出来了。 不过，患者的骨痛和瘙痒症状改善并不是特别明显。 2016年9月，患者再次复查iPTH900+的时候，我跟患者联系了甲状旁腺切除手术（PTX），但是由于种种原因，患者拒绝了手术。 于是，我想到了PTX的替代解决方案：西那卡塞。 从9月开始，患者每天服用西那卡塞30mg，之后可以看到，iPTH水平进一步的下降，而钙磷水平还是相对稳定的。 这个病例就回顾到这里。比较简单的一个病例，实话说，里面还有很多并不是特别规范的治疗。比如，在血清磷酸盐仍然高位的情况下给予骨化三醇冲击治疗；比如，使用西那卡塞后监测钙磷和iPTH的频次过低；比如，甲状旁腺超声或其他影像学检查的缺失等等。 这只是我从今年开始使用西那卡塞治疗的十几位患者中的一例。经验还不是特别的多，其他几位患者总得来看，其控制高血钙、降低iPTH的作用也是比较明显的。 当然，就仅仅这几例患者的经验远远达不到高等级的循证医学证据。那么，西那卡塞在循证医学层面有哪些已有的证据呢？ 目前，关于西那卡塞在继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）患者的RCT研究中，虽然有ADVANCE和ACHIEVE等研究在前，但目前最大型的RCT研究当属2012年发表于新英格兰医学杂志（NEJM）的EVOLVE研究。 这项研究纳入了共计3800多例接受透析SHPT患者，随机分为了西那卡塞组和安慰剂组两组。该研究的主要终点指标是复合事件发生，包括全因死亡率或者第一个非致命性心血管不良反应（包括心肌梗塞，不稳定心绞痛的入院治疗，心衰或者外周血管不良反应）的发生率。 很可惜，最终该研究显示，虽然西那卡塞治疗组的复合主要不良事件较少，不过，两组间的差异没有统计学意义（风险比0.93，95%置信区间0.85-1.02，P=0.11）；该研究没有达到意向性治疗分析的主要终点指标（见下图）。 但是，该文章中，在对数据进行了叫做滞后-删失分析（Lag-Censoring Analysis）后，发现，其主要复合终点终于有了统计学差异。具体来说，其死亡风险和心衰的风险是呈显著下降的（死亡风险比：0.83，95%置信区间0.73-0.96，P值=0.009；心衰风险比：0.72，95%置信区间0.58-0.89，P值=0.003）。 因而，可以认为，虽然EVOLVE研究的主要结论是阴性的，但并不能简单的认为西那卡塞对于临床治疗无意义。 EVOLVE研究的主研人之一，美国的Block教授也在多个场合申明了上述他的观点，在中日友好医院张凌教授的《中国CKD-MBD防控现状：鸵鸟政策？还是直面现实？》中对该问题有过较为详尽的描述，直接摘抄如下：
由此可见，统计学无差异并不一定代表临床无意义。事实上，包括KDIGO指南在内的诸多CKD-MBD领域的指南都在逐渐提升拟钙剂西那卡塞的临床地位。 比如，我们的邻国日本，在他们的指南中，就有非常著名的这张九宫格图片： 在这张图片中，纵轴是血钙水平，横轴是磷酸盐水平。在这张图的右上角的三个格子里，也就是高钙、高磷酸盐的情况下，都是主张减少含钙的磷结合剂以及活性维生素D的使用，而主张使用西那卡塞来进行治疗的。 这张图里，血钙10.0相当于2.5mmol/L，8.4相当于2.1mmol/L；血磷酸盐6.0相当于1.94mmol/L，3.5相当于1.13mmol/L。（日本的磷酸盐控制靶目标比较高哦！想想为啥？） 说了半天，西那卡塞到底是通过什么原理来达到控制血清iPTH水平而不增加血钙的呢？ 请看图： 在这张示意图中，左边是正常生理状态或高钙情况下，钙离子通过甲状旁腺细胞表面的钙受体抑制甲状旁腺分泌iPTH的分泌。 而在野生状态下（非医疗干预）的继发性甲状旁腺功能亢进发病时，一般情况下是高磷低钙状态，血清钙离子浓度下降，钙受体没有足够的钙离子来结合，从而使甲状旁腺细胞过量分泌iPTH。 西那卡塞是一种拟钙剂，顾名思义，就是模拟钙离子的作用，直接跟甲状旁腺细胞的钙受体进行结合，抑制其分泌甲状旁腺激素iPTH。 临床上使用钙剂如碳酸钙和醋酸钙来结合磷酸盐的同时，也能一定程度上抑制iPTH的分泌，也是这个道理。 不过，这种情况下，在抑制iPTH分泌的同时，血清钙离子浓度也会相应升高，甚至导致医源性高钙血症和/或低转运性骨病，iPTH水平不高反低，进而加重血管和软组织的钙化进程——而这，是临床医生最不愿意看到的结果，因为钙化一旦发生，就非常难以逆转，而血管钙化，尤其是瓣膜和大动脉的钙化，往往意味着心血管事件的高发生率和高死亡率。 现在好了，西那卡塞，能够替代钙离子的抑制甲状旁腺细胞分泌iPTH的作用，同时还不升高血钙，可谓一举两得！Bingo！ 也正因为如此，当2007年日本批准西那卡塞用于继发性甲旁亢的治疗之后，全日本甲状旁腺切除手术立即呈直线下降趋势，也就是下面这张著名的统计图： 图中一个星号的箭头表示的是日本指南发布于2006年，他们把甲状旁腺切除的标准控制在iPTH大于500就开刀。所以，次年，手术例数达到了历史峰值，1700+例。 而戏剧性的是，随着西那卡塞的使用，PTX例数从2008年开始就开始逐年递减，现在保持在每年400+的水平。 可以说，西那卡塞的使用部分地替代了甲状旁腺切除手术的工作。 从这个意义上讲，西那卡塞的面试确实是CKD-MBD防治领域一项革命性的进步。 最后，再简单说一下西那卡塞的不良反应。 主要有两点：一是胃肠反应，二是低钙血症。 为了解决胃肠反应的问题，可以采取两个策略： 一是使用一些药物控制，如止吐药、质子泵抑制剂、5-羟色胺激动剂什么的，具体看图：
二是更改服用时间，有观察发现，晚上服用西那卡塞胃肠反应更轻微一些。
而低钙血症方面，需要做的就是加强监测。直接看图吧：
注意，这张图里的8.4mg/dL相当于2.1mmol/L，7.5大概相当于1.9mmol/L。实际操作中，由于患者可能不乐于频繁抽血，也可以酌情减少次数，但最好每半个月查一次血钙，如果过低，立即减药或停药。 iPTH的监测，建议如下图：
同理，患者如果实在不想抽血的话，至少每月查一次。 好了，简单小结一下： 盐酸西那卡塞的面世，使得肾内科医生手中多了一种强有力的防治SHPT的武器，尤其对于中国的医生来说，实在是雪中送炭。 肾内科医生有责任掌握西那卡塞使用中适应症的选择，并发症的防治，以及其他注意事项等相关内容，尽快将此药的应用规范化，常态化，使我国CKD-MBD防治水平尽快结束目前这种水平参差不齐、防治极其不规范的现状。 完了。 声明：本篇文字中引用了部分日本协和发酵麒麟公司的宣传资料图片，但本文与该公司无任何利益关系。 |
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