T.营养 & U.设置治疗目标

T.营养

1. 不推荐对有肠内营养指征的脓毒症或感染性休克危重患者进行早期单独肠外营养或肠外营养联合肠内喂养，而是启动早期肠内营养。 (强推荐,中等质量证据)

理论基础：肠外营养能够提供足够的热量，这是肠外营养与肠内营养相比存在的优势，特别是最初数日存在ICU治疗相关的肠道不耐受导致喂养不足的时候。但是，肠外营养具有侵入性且与并发症增加有关（包括感染风险增高）。再者，肠内营养能够实现生理获益，因此肠内营养是治疗的重要部分。为了明确肠外营养对脓毒症或感染性休克是非存在优势，我们对早期肠内营养可行与早期肠内营养不可行的患者进行证据评估。

我们第一个系统回顾评价了早期肠外营养或肠外联合肠内营养与单独肠内营养对可完全经肠内营养患者死亡率的影响。共纳入了包含2888患者（包括危重、手术、创伤、创伤性脑损伤、重症急性胰腺炎等不同患者）10个试验，没有证据表明早期肠外营养可以降低死亡率(RR 0.97；95% CI 0.87–1.08； n = 2745)或感染风险(RR 1.52；95% CI 0.88–2.62； n = 2526)，但肠外营养会导致ICU住院时间延长（MD，0.90；95% CI 0.38-1.42；n=46）。证据质量为中到极低等级。大样本RCT研究表明早期肠外组低血糖和呕吐的发生率低，但是死亡率没有差异。因为肠外营养没有死亡率方面获益，且花费更高，肠内营养有潜在的生理获益，因此推荐早期肠内营养应作为可完全经肠内营养的脓毒症或感染性休克患者的常规治疗。

2.不推荐对肠内营养不可行的脓毒症或感染性休克危重患者最初7天内单独肠外营养或肠外营养联合肠内喂养（而是开始静脉注射葡萄糖并促使肠内营养耐受）。 (强推荐,中等质量证据)

理论基础：因存在手术或喂养不耐受相关禁忌症，一些脓毒症或感染性休克危重患者肠内营养并不可行。这些病人代表另一个情况，临床医生可能怀疑是否应开始尽早肠外联合或不联合肠内喂养以满足营养目标，或者单独营养/低热量肠内喂养，亦或是除了静脉输注葡萄糖/右旋葡萄糖提供能量外不给营养。为了解决此问题，我们对包含6087例患者的4个试验进行系统回顾分析。其中两个试验的病例数占总病例数的98.5%，4个试验中65%的患者为外科危重病人。系统回顾研究结果提示早期肠外联合或不联合肠内营养与死亡率的降低无相关性(RR 0.96；95%CI 0.79-1.16；n = 6087；中等质量证据)，但与感染的风险增加有关(RR 1.12；9 5%CI 1.02-1.24； n = 6054；中等质量证据)。在纳入的两个大型试验中，一个研究结果提示早期肠外营养组机械通气时间延长，另一个试验结果则提示机械通气时间缩短。其中一个试验报道：通过主观营养状态评分发现早期肠外营养组肌肉消耗和脂肪损失减少。总之，肠外营养不降低死亡率、增加感染的风险、增加医疗费用故不能使临床获益，目前的证据不支持对存在肠内营养禁忌症或肠内营养不耐受的患者在最初7天内启动早期肠外营养。特殊的病人群体可能通过早期肠外营养得到更多的获益或危害。我们鼓励进一步的患者个体水平meta分析以定义这些患者亚组并设计RCT试验验证。需要提醒并引起重视的是，纳入本系统回顾的患者中营养不良的病人已被排除或数量很少。鉴于很少的营养不良病人是被纳入研究的，缺乏证据来指导实践。营养不良代表着危重病人的一个亚组，对他们来说，不能予肠内营养时临床医生可以考虑开始早期肠外营养。

3.建议对能够接受肠内营养的脓毒症或感染性休克的重症病人早期启用肠内营养，而非完全禁食或仅给予静脉输入葡萄糖（弱推荐，低质量证据）。

4.建议对脓毒症或感染性休克的重症病人给予早期滋养性／低热卡喂养或早期全量肠内营养；如果以滋养性／低热卡喂养作为早期营养策略，应该根据病人的耐受性逐渐增加肠内营养用量（弱推荐，中质量证据）。

   

理论基础：对于脓毒症或感染性休克的病人给予早期肠内营养具有潜在的生理学优势，比如可以保持肠道的完整性，防止肠道通透性增高，减少炎症反应，调节代谢反应，调节代谢反应的作用可能可降低对胰岛素的抵抗。为了检验这个营养策略的相关证据，我们提出了这样的问题：早期全量喂养（入住ICU或损伤后48小时内启动，72小时内达到营养目标）与延迟喂养策略（至少48小时以上才开始喂养）相比是否可以改善这些重症病人的预后。在我们的系统综述中，我们纳入了在不同种类的重症病人（n＝412）中进行的11项研究，仅有一项研究单独在脓毒症病人中进行（n＝43）。死亡风险在组间并无显著差别（RR 0.75；95%CI 0.43-1.31；n＝188），治疗组的感染发生率也无明显降低（RR 0.60；95%CI 0.34-12.07；n＝122）。一些近期在创伤（3个研究，126例病人）或其它种类重症病人（6个研究，234例病人）中进行的系统综述发现，早期肠内营养降低了死亡率和肺炎的发生率。但是，相比我们的系统综述，这些综述并未包括那些干预组给予早期且足量肠内营养而对照组延迟到至少48小时后喂养的研究。我们还检验了早期滋养性／低热卡喂养策略（定义为肠内营养启动于48小时内，至少在48小时达到热卡目标的70%）是否优于延迟肠内营养策略。在两项符合此标准的研究中，组间死亡率（RR 0.67；95%CI 0.35-1.29；n＝29；低质量证据）或感染发生率（RR 0.92；95% CI 0.61-1.37；n＝29；极低质量证据）无统计学差异。尽管目前并无证据显示肠内营养在早期与延迟给予间存在危害性的差别，但是，早期肠内营养可能存在如下的生理学优势：降低肠道通透性，降低炎症反应及感染发生风险，因此，委员会给出了一项对脓毒症或感染性休克病人给予早期肠内营养的弱推荐意见。

一些证据提示，对于重症病人来说，早期给予刻意低喂养与足量喂养相比，可能导致免疫低反应性，并增加感染并发症。此外，由于重症疾病与骨骼肌质量减少相关，未给予足量的蛋白质可能会使呼吸机撤离出现问题，并更易出现肌肉无力。然而，至少在重症病人的的初始喂养阶段，与全量喂养策略相比，滋养性／低热卡喂养或低热卡喂养策略是存在生物学合理性的。限制热卡摄入会增强自噬，后者被认为是针对胞内微生物的一种防御性机制，因而增加了降低感染风险的可能性。

当喂养在至少48小时内未滴定至目标，且未超过目标的70%时，我们将喂养定义为滋养性／低热卡喂养。我们的系统综述纳入了7项随机研究，病人总数为2665例。病人人群包括各种重症病人，也包括急性肺损伤和／或ARDS的病人。营养不良的病人被其中的四项研究排除，其它3项研究中的平均体质指数在28-30之间。滋养性／低热卡喂养组的目标为10-20kcal／小时，最高达喂养目标的70%。研究中的干预周期为6-14天（或直至从ICU转出）。在这3项研究中，滋养性／低热卡喂养组给予了能满足蛋白质需求的蛋白质量（0.8-1.5g/公斤体重／天）。总体来说，病死率（RR 0.95；95%CI 0.82-1.10；n＝2665；高质量证据）和感染发生率（RR 0.96；95%CI 0.83-1.12；n＝2667；中质量证据）或ICU停留时间（MD，－0.27天；95%CI －1.4－－0.86；n＝2567；组间比较为中质量证据）在组间并无差异。一项给予低热卡喂养（14天时达到目标剂量的40-60%）的研究报告了一个292例脓毒症病人的亚组；但同样，90天病死率（RR 0.95；95% CI 0.71-1.27；p＝0.82）并无组间差异。一个近期发表的对比正常热卡与低热卡喂养的系统综述同样发现，住院病死率，感染发生率，ICU停留时间或无机械通气时间上在组间并无差异。即使在长期预后上也缺乏不良效应的证据。在一项纳入525例病人的关于滋养性／低热卡喂养的研究中，进行了长达6天的显著限制的肠内营养（20%的热卡目标），结果发现，组间并不存在肌肉力量，肌肉质量及6个月或1年后的6分钟步行实验的差异，但是，更多的滋养性／低热卡喂养组病人在随访的最初12个月内进入了康复机构。现有的证据提示，早期滋养性／低热卡喂养或早期全量肠内喂养策略都是正确的。但是，对于不耐受肠内营养的脓毒症或感染性休克病人，可以优先推荐滋养性／低热卡喂养，再根据病人的耐受性进行逐步滴定。目前并无充分的证据证明滋养性／低热卡喂养策略对于营养不良（BMI<18.5）的病人来说是有效且安全的，因为这些病人要么在我们的系统综述中被排除掉，要么在这些临床研究中没有被很好的代表。直到出现关于这一亚组病人的进一步的临床证据之前，临床医师可以考虑在监测再喂养综合征的同时根据病人对肠内营养的耐受性进行积极的滴定式增量。现有证据并未专门强调应用大剂量血管活性药物的病人，因此，暂不给予这类病人肠内营养的决定应该个体化进行。

5. 不推荐在脓毒症及感染性休克的重症病人中使用ω－3脂肪酸作为免疫添加剂（强推荐，低质量证据）。

理论基础：在过去数年中，ω－3脂肪酸因其免疫调节潜能成为重症病人临床研究中的兴趣话题。但是，关于在重症病人及ARDS病人中补充肠外或肠内ω－3脂肪酸的系统综述并未明确其治疗效应。而且，近期一项纳入272例急性肺损伤病人的随机研究发现，与对照组相比，治疗组出现了明显的病死率增加、无机械通气时间及非留住ICU时间减少等不良后果。这项研究和其它几个关于ω－3脂肪酸研究的局限性在于，干预组还补充了维生素及微量元素，这使单独分析ω－3脂肪酸的优势或害处变得极为困难。因此，我们进行了一项系统综述，针对干预组重症病人仅给予ω－3脂肪酸的临床研究。在总共16项研究（n＝1216）中，死亡率并无显著降低（RR 0.86；95% CI 0.71-1.03；低质量证据）；然而，ω－3这一组的ICU停留时间（MD，－3.84天；95% CI －5.57-－2.12；极低质量证据）明显减少。这些证据的总体质量都很低。由于其治疗好处的不确定性，且存在潜在危害，花费高，临床并非都能得到，因此作出不对随机对照研究以外的脓毒症及感染性休克病人应用ω－3脂肪酸的强推荐意见。

6、不建议对于脓毒症或感染性休克患者常规监测胃残余量（GRVs）（弱推荐，低质量证据）。然而，建议针对喂养不耐受或存在高误吸风险的患者测量胃残余量（弱推荐，极低质量证据）。

备注：这一建议主要针对非手术的脓毒症或感染性休克患者。

理论基础：危重患者往往存在胃肠道动力障碍的风险，容易发生返流、呕吐、误吸以及吸入性肺炎。GRVs过高时通过停止或调整肠内喂养策略可以减少吸入性肺炎的发生，这是测量GRVs的原理。一直存在的争议是观察和介入性研究都没有证实GRVs测量（阈值从200毫升到没有监测GRVs）和呕吐、误吸以及肺炎之间有相关性。在系统回顾中，我们纳入了一项包含452例危重患者的多中心非劣效性研究。该研究将患者随机分为不监测GRVs与每6小时测量GRVs组。喂养不耐受定义为干预组患者呕吐或者对照组患者GRV>250毫升和/或呕吐。尽管非监测组呕吐发生率较高，（39.6% vs 27%；差值中位数12.6；95% CI5.4-19.9），但在VAP发生方面并不劣于每6小时监测组（16.7% vs 15.8%；差值0.9%；95%CI 4.8%-6.7%）。两组的28天和90天死亡率也没有显著差异。由于这项研究并未包括近一个月内接受手术的患者，这些结果并不适用于外科危重患者。然而，这项试验的结果却对测量GRVs能减少所有危重患者吸入性肺炎提出了质疑。考虑到不监测GRVs并没有带来危害，且能节省监测患者所需的护理资源，因此不建议针对所有脓毒症患者常规监测GRVs，除非患者存在喂养不耐受（如呕吐、食物返流到口腔）或高误吸风险（如手术、血流动力学不稳定）。建议在将来开展针对高误吸风险患者（如手术或休克患者）的随机对照研究以获取进一步证据，以确定监测GRVs的阈值和频率。

7、建议在喂养不耐受的脓毒症或感染性休克患者中使用促动力药（弱推荐，低质量证据）。

理论基础：喂养不耐受定义为呕吐、胃内容物误吸或高GRVs。由于各种原因，危重患者容易发生喂养不耐受。先前存在胃轻瘫、糖尿病或接受镇静剂和升压药物的患者是高危人群。ICU经常使用的促动力药包括胃复安、多潘立酮和红霉素。尽管每种药物都有不同的药效学和药动学特性，但是它们可能都与QT间期延长和室性心律失常有关。一项针对非ICU患者进行的大规模病例对照研究显示，多潘立酮剂量>30mg/d时，心源性猝死的危险性增加了3倍。另一项回顾性队列研究表明，使用红霉素的门诊患者心源性猝死的风险增加了2倍，尤其是同时使用其他CYP3A抑制剂时。但这些药物对ICU患者室性心律失常的影响尚不清楚。

最近发表的一项系统综述和荟萃分析（纳入13个随机对照研究总共1341例危重患者）表明，促动力药能降低喂养不耐受的风险（相对危险度0.73；95%可信区间0.55-0.97；中等质量证据），相当于绝对风险降低了17%。同时还显示，促动力药的使用并不显著增加死亡率（相对危险度0.97；95%可信区间0.81–1.1；低质量证据）。但是这些研究并没有一致的报道致死性或非致死性心律失常的发生率。促动力药对肺炎或呕吐的风险也没有显著影响。其中大部分研究评价了胃复安或红霉素的效果，但并未发现基于药物分类的亚组间有显著差别。我们考虑到令人满意的结果（降低喂养不耐受风险），并且低质量的证据显示这些药物在死亡率和肺炎发生方面无差异，我们作出一个弱的推荐，建议使用促动力药（胃复安或红霉素）治疗喂养不耐受的脓毒症患者。将来还需要大规模的对比研究以确定不同药物的相对有效性和安全性。

在ICU使用这些药物，尤其是同时使用其他延长QT间期的药物时，必须用连续心电图监测QT间期。应该每天对促动力药物使用的必要性进行评估，当没有临床适应症时应该停止使用。

8、建议对喂养不耐受或考虑有高误吸风险的脓毒症或感染性休克患者放置幽门后喂养管（弱推荐，低质量证据）。

理论基础：喂养不耐受定义为呕吐、腹胀或高GRVs，常导致肠内营养的中断。危重患者通常存在胃轻瘫和喂养不耐受的风险；在大约50%的危重患者中可以发现胃排空延迟的证据。而这些患者进展至明显临床症状的比例尚不明确。喂养不耐受会导致营养支持中断、呕吐、胃内容物误吸或者肺炎。其病理生理学机理尚不完全清楚，可能是多因素的结果。ICU经常使用的药物（如镇静剂、阿片类药物或肌松药）、休克情况下胃血流低灌注、高血糖或血管升压药的使用均可引起胃轻瘫。

理论上，幽门后放置喂养管在改善胃轻瘫患者的喂养不耐受方面有优势，有助于营养液输送进入肠道。尽管幽门后喂养管很安全，但也不是总能做到，这需要有成功置管的专业技能。对于危重患者，胃内打气以及促动力药都是促进喂养管置入幽门后的有效的方法。内窥镜和外部磁铁装置也可以用于引导幽门后置管，但因其价格昂贵且需要更高水平的专业技能，因此应用并不广泛。

我们引用了一项系统综述和随机化研究的荟萃分析来评价幽门后（相对于胃）喂养对重要结局的影响。我们纳入了21项符合条件的随机对照研究，总共包括1579例患者。幽门后喂养与经胃管喂养相比，降低了肺炎发生的风险（相对危险度0.75；95%可信区间0.59-0.94；低质量证据），相当于肺炎的绝对发生风险减少了2.5%（95%可信区间0.6%-4.1%）。但是对死亡率、误吸或呕吐的风险没有显著影响（ESM16）。这与之前的荟萃分析结果一致。尽管使用幽门后喂养管降低了肺炎的风险，但证据的质量很低，获益非常有限，而且对其他重要结局的影响也不明确。另外，用以评价幽门后喂养管经济后果的成本效益研究也很少。因此，我们认为幽门后喂养管对于低误吸风险患者的利弊权衡并确定，而在高误吸风险的患者中使用可能是合理的（比如，患者有反复发作误吸的病史、严重的胃轻瘫、喂养不耐受以及治疗效果不良）。

9、不推荐静脉注射硒用于脓毒症和感染性休克的治疗（强推荐，中等质量证据）。

理论基础：通过抗氧化剂防御这一药理学效应，硒有望用于治疗已知硒浓度降低的脓毒症患者。尽管一些随机对照研究显示其可使用，但静脉注射硒的证据并不令人信服。两个最近的荟萃分析（较差的结果）显示，补充硒对脓毒症患者可能有潜在好处。然而，最近的一项大规模随机对照研究评价了补充硒对于死亡率的影响，汇总优势比（相对危险度0.94；95%可信区间0.77-1.15）显示对脓毒症的死亡率没有显著影响，在次要结局如医院获得性肺炎或ICU住院时间方面也没有发现任何差别。当把这一最近的研究结果纳入我们的荟萃分析时，两组之间在死亡率方面没有差别（ESM17）。

10. 不建议使用精氨酸治疗脓毒症和感染性休克（弱推荐，证据质量低）

 

理论基础：脓毒症患者中精氨酸的利用率下降，其可致一氧化氮合成减少、微循环调节功能丧失、超氧化物及过氧化亚硝酸盐的产生增加。然而，补充精氨酸可能引起不必要的血管扩张以及低血压。目前有关补充左旋精氨酸的人体试验一般规模较小，并且不同试验报告的精氨酸对患者死亡率的影响不尽相同。唯一有一项在脓毒症患者中进行研究表明补充精氨酸能改善患者的生存率，但该研究的设计存在局限。其他研究表明脓毒症患者亚群并未从补充精氨酸中获益甚至补充精氨酸会带来潜在的伤害。一些作者发现脓毒症患者中，诸如感染并发症减少以及住院时间等次要研究指标会有所改善，但是这些研究结果与潜在伤害的相关性尚未明确。

 

11. 不推荐使用谷氨酰胺治疗脓毒症和感染性休克（强推荐，证据质量中等）

 

理论基础：患者病重时体内也会出现谷氨酰胺水平下降。外源性补充谷氨酰胺可改善肠道黏膜的萎缩、增加其渗透性，并可能从而减少细菌易位。其他潜在益处包括增强免疫细胞的功能、减少促炎细胞因子的产生以及提高体内谷胱甘肽水平和增强机体抗氧化能力。但是，这些结果的临床意义尚不明朗。

尽管之前曾有一篇荟萃分析表明补充谷氨酰胺可降低患者的死亡率，然而其他几篇荟萃分析中并未发现此效应。最近四项设计精良的研究也未能在其主要分析中显示出谷氨酰胺对降低死亡率的益处，尽管这些研究中没有特别针对脓毒症患者而开展的研究。两项在脓毒症患者中开展的小规模研究表明，补充谷氨酰胺不会使患者死亡率下降，但患者感染性并发症大幅减少，且器官功能恢复更快。

 

12. 在脓毒症和感染性休克的治疗中使用肉碱，没有相关推荐

 

理论基础：大规模的能量代谢紊乱会导致脓毒症的严重程度加重，进而最终造成器官衰竭。患者能量代谢的变化程度，也许更加重要的是宿主能量代谢对能量需求转变的适应能力，可能会影响患者的存活。肉碱在体内从赖氨酸和甲硫氨酸而合成，它是将长链脂肪酸转运进入线粒体内及产生能量所必须的。就此而言，利用肉碱将葡萄糖代谢转为长链脂肪酸的代谢在应对脓毒症患者的能源危机中至关重要。这是使用左旋肉碱治疗脓毒症的理论基础。一项在脓毒症患者中开展的小规模随机临床试验报告称，感染性休克患者在休克发生24小时内静脉注射左旋肉碱可降低28天的死亡率；然而，该项试验未能在两组患者之间发现死亡率的差异。正在进行中的更大规模临床试验应该能提供更多有关使用肉碱补充剂的证据。

U.设置治疗目标

1. 推荐应与患者及其家属对治疗目标和预后进行讨论（BPS）。

2. 推荐将治疗目标融入治疗及临终治疗规划，适当时可采用姑息治疗原则（强推荐，证据质量中等）。

3. 建议尽早制定治疗目标，最迟在入住ICU 72 小时内完成(弱推荐，证据质量低)

 

理论基础：脓毒症和多脏器功能衰竭患者死亡率高，某些患者可能将无法继续生存或生活质量降低。尽管我们无法对危重患者重症监护治疗的结果进行准确预测，但制定合理现实的ICU治疗目标至关重要，特别是在患者代理人对预后存在不切实际的期望很普遍的情况。ICU中无法带来临床获益的ICU延长生命高级治疗手段不是我们的治疗目标。融入患者主观意愿的ICU 治疗模式，突显出将治疗目标和预后融入治疗方案的重要性。在患者进入ICU 治疗的72 小时内进行积极的家庭照护会议，以确定预先医疗指示和治疗目标，将促进患者家属和医护团队之间的沟通和理解；改善家属满意度；减轻患者家属的压力、焦虑和抑郁；促使做出临终决策；以及缩短ICU 死亡患者的停留时间。医生与患者及其家属商讨进行共同临床决策可有利于确保患者在ICU中接受合适的治疗，并避免无效的治疗。

无论患者的诊断是什么、预后会怎样，姑息治疗作为重症患者综合治疗的重要组成部分，正日益得到人们的认可。在ICU中使用姑息治疗能提高人们对患者伤痛的识别能力；根据患者的意愿、信仰、价值取向及其影响力进行临床决策；制定灵活的沟通策略；开展家庭会议及设定治疗目标；为患者在逐步迈向死亡的过程中提供家庭的支持；帮助缓和团队的冲突；确定合理的生命支持和复苏目标。

最近一篇关于在ICU中使用姑息治疗和预先制定治疗计划的系统评价发现，尽管该系统评价所纳入的9项随机对照试验和13项非随机对照试验的研究类型及质量存在较大差异，预先进行治疗规划或者接受姑息治疗的患者，其ICU入住率下降，ICU住院时间缩短。

然而，不同医院的等级及姑息治疗的具体实施方法之间存在显著差异，这一发现与先前关于患者临终治疗强度差异研究的结果是一致的。尽管患者所处地理位置、法制系统、宗教信仰及文化各有不同，全世界对ICU中关键的临终治疗实践已经形成了专业性的共识。

在ICU中推行以患者和家属为中心的治疗已成为医生治疗的首选，其包括：进行早期重复的医护会议沟通，以缓解家属压力和达到沟通的一致性；开放灵活的探视制度；使家属参与临床查房、复苏治疗及有创操作；以及重视文化和精神支持。