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早期救治对于急性缺血性脑卒中(AIS)患者的预后极为重要。根据AIS的病理生理机制及动态演变过程，其治疗的首要目标是使阻塞血管再通和恢复脑缺血区域的再灌注。循证医学研究证实，发病4.5 h内采用静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓是治疗AIS的首选方法[1,2]。但是，由于静脉溶栓具有严格的时间窗限制，能够在时间窗内到达医院并符合溶栓适应证的患者非常有限(只有不到3%)；同时静脉溶栓对合并有大血管闭塞或病情较重的患者效果不佳，其再通率较低，例如大脑中动脉M1段再通率约30%，颈内动脉末端再通率仅6%[3]。鉴于静脉溶栓存在的不足，国内外学者一直在致力于AIS血管内治疗的探索。 一、AIS血管内治疗存在的争议 2012年起血管内治疗在AIS中的应用研究逐年增加[4]。2013年《新英格兰医学杂志》刊登了3篇阴性结果的研究：(1)卒中介入治疗Ⅲ期(IMSⅢ)试验是一项多中心随机3期临床试验，比较静脉溶栓联合血管内治疗与单纯静脉溶栓的安全性及有效性，预期入组900例合并有大血管闭塞表现或证据的患者，主要终点事件为3个月的临床预后，但该研究在入组656例患者(静脉溶栓联合血管内治疗组434例，单纯静脉溶栓组222例)时，因为主要终点事件无法显示出2组患者的显著差异，故提前终止了研究[5]。(2)SYNTHESIS Expansion试验随机将362例发病4.5 h内的AIS患者分为血管内治疗组(动脉溶栓碎栓、机械取栓或两者结合)和单纯静脉溶栓组，比较3个月后的临床预后，结果显示2组间神经功能良好率、致死或非致死性症状性颅内出血率、其他严重不良事件发生率和死亡率均没有显著差异，血管内治疗不优于标准治疗[6]。(3)MR RESCUE试验将发病8 h内前循环大血管闭塞的118例患者随机分为机械取栓组(应用Merci或Penumbra装置)和标准治疗组，比较有适合的缺血半暗带和无缺血半暗带患者使用血管内治疗与标准治疗的有效性，结果显示血管内治疗的再通率可达到67%，但该研究未发现2组间在90 d的神经功能预后上存在差异，无论是否存在适合的缺血半暗带，使用机械取栓的患者并没有获得更好的临床预后[7]。以上3项试验均没能显示出血管内治疗的优越性，但是，上述3项试验设计存在明显缺陷，包括治疗时间的延误，在静脉溶栓时间窗内的患者没有及时进行静脉溶栓治疗，从患者就诊到治疗的时间被延迟；另外没有通过影像学检查来筛选出可能的获益人群，使得不是大动脉闭塞的患者或者没有明确灌注错配的患者入组，造成治疗效果不佳；以及应用老一代取栓设备致再通率和并发症发生率均不能令人满意。因此，其结论受到广泛质疑。 在2014年9月世界卒中大会上，荷兰学者公布了荷兰AIS血管内治疗多中心随机对照临床试验(MR CLEAN)的结果，首次表明血管内治疗技术治疗AIS可使患者明显获益[8]。之后其他相继发布的研究结果无一例外宣布AIS用血管内治疗明显优于内科治疗[9,10,11,12]。欧洲卒中协会和美国神经外科介入协会也相继发布了专家共识，将急性期血管内取栓的循证医学证据提高到Ⅰ级推荐，A级证据[13]。AIS血管内治疗获得了重大突破。 二、AIS血管内治疗进展 (一)动脉溶栓 急性脑栓塞Prolyse溶栓试验(PROACT-Ⅱ)是在美国和加拿大54个医疗中心进行的一项多中心前瞻性随机对照试验，共纳入180例发病6 h内的造影证实大脑中动脉闭塞患者，CT示无出血或大面积脑梗死征象，比较重组尿激酶原联合肝素动脉溶栓(试验组)与单纯肝素动脉注射(对照组)的安全及有效性，最终得出结论：对于大脑中动脉闭塞造成的AIS，发病6 h内动脉内注射重组尿激酶原尽管会导致症状性颅内出血的发生率增加，但是可显著改善90 d的临床预后[14]。大脑中动脉栓塞局部纤溶干预试验(MELT)比较了6 h内大脑中动脉(M1或M2段)闭塞患者行保守治疗与动脉注射尿激酶治疗的疗效，发现治疗组3个月的良好神经功能预后(mRS评分0~2分)比例较对照组高(49.1% vs 36.8%)，总体治疗效果及症状性颅内出血发生率与PROACT-Ⅱ试验结果一致[15]。 以上研究为动脉溶栓治疗AIS提供了证据。笔者认为：动脉溶栓开始时间越早临床预后越好。动脉溶栓需要在有多学科协作的急诊绿色通道及神经介入条件的医院实施。同时也可以在足量静脉溶栓基础上对部分适宜患者进行动脉溶栓。对于发病6 h内的大脑中动脉供血区的AIS患者，当不适合静脉溶栓或静脉溶栓无效且无法实施机械取栓时，可严格筛选患者后实施动脉溶栓。对于急性后循环动脉闭塞患者，动脉溶栓的时间窗可延长至24 h。 (二)机械取栓 MR CLEAN试验将500例发病6 h内的，经CT血管造影(CTA)、MR血管造影(MRA)或数字剪影脑血管造影(DSA)证实的前循环大血管闭塞的，且美国国立卫生研究院卒中量表评分(NIHSS)≥2分的患者，随机分为标准内科治疗组或血管内治疗组，445例(89.0%)在随机分组前进行了静脉溶栓，233例血管内治疗组患者中190例(81.5%)采用了支架取栓装置，结果显示血管内治疗组3个月的良好神经功能预后(mRS评分0~2分)更好(33% vs 19%)，死亡率和症状性颅内出血发生率无明显差异，证明前循环大血管闭塞在6 h内进行血管内治疗安全有效[8]。 之后的试验同样证实了血管内治疗的显著效果。前循环近端闭塞小病灶性卒中的血管内治疗并强调最短化计算机断层扫描至再通时间临床试验(ESCAPE)、澳大利亚的延长急性神经功能缺损至动脉内溶栓时间的临床试验(EXTEND-IA)、北美的SolitaireTM血管内机械取栓作为AIS血管内主要治疗试验(SWIFT PRIME)、西班牙的8 h内支架取栓与内科治疗随机对照研究(REVASCAT)都因为血管内治疗组的显著效果而提前终止试验[9,10,11,12]。 短短1年时间内，以上研究使得AIS血管内治疗取得重大进展。笔者分析原因如下： 首先是介入材料的进步。Merci取栓以及Penumbra吸栓装置(第一代取栓装置)曾经是血管内治疗的主要工具，但其开通率及并发症发生率并不能令人满意。支架样取栓器因其更高的再通率而成为目前AIS血管内治疗的主力军。这种装置的特点是主干柔软，易到达颅内迂曲血管，对血栓抓捕能力强，适合于大血管闭塞导致的AIS患者。其在再通率方面相比于第一代取栓装置有明显的优势，而这也成为近期多项随机试验阳性结果的技术基础。目前，大血管急性闭塞后再通首选支架样取栓器已经成为业界的共识。优先使用支架取栓装置进行机械取栓时，可酌情使用当地医疗机构批准的其他取栓或抽吸取栓装置。 其次是准确识别可获益病例。因为应用新一代支架取栓装置对于大血管闭塞的开通具有明显优势，通过影像学检查筛选出近端大血管闭塞且CT或MR显示灌注错配和适合的梗死核心的患者，可确保入组病例能够从血管内治疗中获益。 最后是合理的流程。治疗时间越早患者获益越大。目前国内很多医院都设立了脑卒中团队。八一脑科医院于2011年开设了以急诊-影像-脑卒中团队为基础的脑卒中绿色通道，24 h待命，患者到急诊室后的接诊、检验、影像学检查、评估等可做到紧密衔接，大幅度缩短了从接诊到治疗的时间，提高了治疗效果。对于发病6 h内的急性前循环大血管闭塞性脑卒中，如有静脉溶栓禁忌，可将机械取栓作为可选择的治疗方案。有机械取栓指征时尽快实施。有静脉溶栓指征时，机械取栓不妨碍静脉溶栓，静脉溶栓也不能延误机械取栓。 三、国内AIS血管内治疗现状 近年来，AIS血管内治疗在国内获得蓬勃发展。中国卒中中心联盟急性缺血性脑卒中血管内治疗协作组(ANGEL)采取调查问卷方式对国内110家医院的AIS血管内治疗项目负责人进行了问卷调查，结果显示过去1年内(2015年)AIS血管内治疗的患者总例数为2522例；各中心累积实施AIS血管内治疗病例的中位数为40例(10~100例)，过去1年内实施AIS血管内治疗的患者中位数为20例(5~34例)，完成50例以上的中心有16家(14.5%)；AIS血管内治疗患者的再出血比率<5%者最多，占45.7%；年10例以上中心血管内治疗后的再通比率为81%~90%者最多，占32.9%；90 d的良好预后(mrs评分0~2分)比率为50%~60%者最多，占33.8%；再通率60%以下的中心占年开展10例以上中心的比率为8.6%，颅内出血率在10%以上的中心占所有中心的比率为24.3%，90="">16]。 可以看出，AIS血管内治疗在国内已取得了可喜的成果，治疗的开通率和并发症发生率与国外报道一致。但是也存在一些问题，主要是术中决策及突发问题处理、急诊治疗材料的选择和技术、并发症预防与处理等方面需要统一规范。 四、展望 大量研究已经证实AIS血管内治疗的安全性和有效性，缺血性脑血管病迎来了血管内治疗的春天。但是也应该清醒地认识到血管内治疗只是适合于特定的脑卒中人群，还需进一步设计与完成更多的临床试验以回答尚未解决的新问题，如准确判断识别能够获益的高危AIS人群，完成急性卒中单元转运的相关管理方案或技术要求细则，完善患者从脑卒中发作到接受治疗的转运流程，规范AIS血管内治疗的操作细节，从而使得更多的脑卒中患者能从血管内治疗中获益。 如何根据影像、侧支代偿等综合分析，扩大AIS血管内治疗的救治范围，而不是单纯依靠时间窗来治疗，可能是下一步需要研究的热点问题。 |
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