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肺癌是致死率最高的癌症，其中的小细胞肺癌（SCLC）的比例不高（15%），但其存活率特别低（3%），一线药物常常出现耐药性，二线药物topotecan的应答率为17%，PFS（无进展生存）为3个月，OS（总生存期）小于7个月。而靶向在SCLC中高表达的DLL3的ADC药物Rova-T，可能成为第一个小细胞肺癌领域的靶向药物。 Stemcentrx的成立有个简短的小故事，2002年，Slingerland因两位小细胞肺癌（SCLC）去世的亲属问Scott Dylla：“Will we be able to cure cancer?”，此时Scott的博后研究正是肿瘤干细胞，且对靶向癌症干细胞的治疗充满信心。2008年，Brian Slingerland, Scott Dylla和Daniel T Reiner三人在湾区成立了Stemcentrx，旨在开发靶向肿瘤干细胞的药物,通过杀死肿瘤干细胞从而抑制肿瘤的生长。 Stemcentrx获得了充裕的资本投资，先是Peter Thiel管理的基金会给Stemcentrx投了2亿美元，2015年Fidelity领投2.5亿美元，2016年AbbVie收购Stemcentrx给初期投入的资本带来了丰厚的回报，被认为是2016的Unicorn。而此次收购被认为是抵御修美乐仿制药威胁的重要举措，不仅拓宽了产品管线引进新的平台，且同时获得Rova-T等药物的所有权。 Stemcentrx公司将分离得到的病人肿瘤细胞移植到小鼠体内，形成病人移植肿瘤（patient-derived xenograft PDX tumor），这与传统的长在平板上的肿瘤细胞筛选平台相比，更加接近病人体内真实的肿瘤环境，从而可以提高药物的筛选效率，降低临床无效性的风险。 Stemcentrx团队通过将SCLC（小细胞肺癌）和LCNE（大细胞神经内分泌癌）的PDX肿瘤细胞与相应正常的组织细胞对比发现，Delta-like 3 (DLL3)在这两肿瘤中有高表达。 SCLC肿瘤起始细胞(TICs)是由肺神经内分泌细胞（PNECs）分化而成，其中ASCL1可促进PNEC的分化，而Notch信号通路也参与神经内分泌细胞向上皮细胞的分化。Notch受体与配体DLL1,DLL4,JAG1和JAG2结合后可以激活Notch通路，在正常细胞中DLL3主要定位在高尔基体内，无法与Notch受体结合激活通路，而DLL3同时是ASCL1调控的下游蛋白。而DLL3在SCLC中高表达的重要发现，一是意味着DLL3将成为SCLC的biomarker，二是提供了ADC药物的靶向位点。 Stemcentrx设计了DLL3抗体偶联破坏DNA的药物Tesirine/Pyrrolobenzodiazepine，当Rova-T被细胞吞入进入late endosome以后选用的Valine-alanine连接物可被cathepsin B剪切，从而释放tesirine杀死肿瘤细胞。 Rova-T的临床实验设计了两种剂量：0.2mg/kg q3w和0.3mg/kg q6w， 53例广泛SCLC患者中，71%为高表达DLL3。 Rova-T对27例高表达DLL3的患者显示44%的ORR和78% CBR，对比传统SCLC三线化疗的18%ORR和二线Topotecan的17%ORR，显示出了更好的效果。
此外，DLL3在其他神经内皮细胞相关的癌症组织中也显示高表达，可尝试拓展对其他实体肿瘤的治疗。
参考文献
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