 博睿健康，汇聚国内外顶尖医疗机构，为您提供最便捷的一站式看病服务。   导读 2016年CSCO大会每一个专场的汇报中都会有免疫治疗的大会报告，的确作为一种新兴的治疗方法，免疫治疗通过激发免疫系统活性去杀伤肿瘤细胞，其在各癌肿后线治疗中的疗效令人振奋，同时也在冲击传统治疗的一线治疗地位。现场国内外专家各抒己见，提出了很多免疫治疗在临床应用及研究中的问题。 目前，已经上市的免疫治疗类主要药物包括PD-1单抗（opdivo、keytruda）及PD-L1单抗（Atezolizumab），这三种药物在二线之后的治疗地位已经确立。具体临床试验汇总如下： 虽然这些药物在国内还未上市，但是对很多后线治疗已经无其他选择的患者来说无疑成为救命稻草，因此目前临床上很多患者也在使用，同时也提出了许多实践性问题。  一、单药或联合  很多医生或患者在使用时常常会问传统治疗与免疫治疗的治疗机理不一，那可不可以将二者联用。大会也就此做了讨论。角度一：从免疫治疗的机理来说，目前免疫治疗界存在这样的理论，即患者要想对免疫治疗效果好，首先要促使肿瘤细胞表达异常免疫抗原，激发免疫系统发挥作用，将非免疫原性的肿瘤微环境转变为免疫源性。而研究发现化疗、放疗及抗血管的治疗就有这样的调节免疫微环境的作用，因此，从这个层面讲，联合使用可行可用。 第二角度，实践出真知。联用的理论也得到了临床试验的验证。这里就汇总了已经进行的联合试验的结果，疗效确实有显著提高，（二线单药免疫或化疗ORR在20%以下）。同时相应的导致治疗终止的不良反应发生率也不是很高。 而且目前研究发现VEGF通过多种机制发挥免疫抑制作用，其抗体贝伐单抗与免疫治疗的联用理论上可以增加临床疗效，这在临床试验中也展现出较好的治疗优势。  二、合适的生物标记物 从这两个层面来说，联用可行，但需要针对具体患者制定合适的联用方案。同时也需要注意患者体质耐受能力。 作为靶向性抗体药物，能否寻找到一种标志物预测免疫治疗是否适用、疗效大小，对临床实际应用来说尤为重要，因此很多研究集中在生物标记物的寻找及验证中。 1.PD-L1能完全预测吗？ 在Checkmate、Keynote、POPLAR试验中都会以PD-L1的表达情况对患者分层，目前的汇总研究也发现PD-L1表达水平越高，免疫治疗疗效越好。但是部分试验（鳞癌、黑色素瘤等）也显示并不存在完全对等关系。 由于活检或切检的肿瘤组织只是肿瘤整体的一部分，无法代表全部肿瘤的PD-L1的表达情况，同时不同部位病灶间，不同转移时间都会导致肿瘤空间及时间上的异质性。另外，在进行放化疗后患者是否会出现免疫抗原的释放而改变免疫状态，那起始的PD-L1的检测时无法代表患者当前的免疫状态。从这些层面来讲，肿瘤组织的PD-L1的检测还面临很多挑战。 其实即使承认当前PD-L1的检测价值，目前的实际临床应用也存在很多问题。首先，检测的抗体及染色情况如何确定，目前，不同的试验中使用各自厂家的抗体（Dako288、22C3、Roche142、263），染色情况纷杂，而这些抗体在国内更是无法获得。另外，染色后，又如何界定临界值，是TC还是IC？是膜内还是细胞内表达？多大的表达强度是阳性？这些都是国际上尚未定论的问题，亟需医学界的统一。
2.除了PD-L1外，还有别的生物标记物在探索中。 （1）肿瘤突变负荷。肿瘤细胞基因突变越多，表达的异型抗原越多，也越容易被免疫细胞识别，免疫治疗发挥疗效的可能性越大，基于这个理论，突变负荷成为了研究重点之一。不同的突变阈值患者生存率确实存在差异。而这项检测通过二代基因检测即可获得确实值得期待。
（2）肿瘤边界CD8+T细胞浸润数量 免疫治疗最后发挥作用的是具有细胞杀伤作用的CD8+T细胞（三代不全是），而这种效应细胞的数量是否可以直接预测免疫治疗的疗效值得期待。那同时发挥作用的一些液体免疫因子如穿孔素、颗粒酶、IFNγ是否也具有一定的预测作用，值得研究。 三、疗效评价 一直以来，放化疗及靶向治疗都采用实体肿瘤的直径及体积变化（WHO标准或RECIST标准）来评价疗效，然而，并不适用于免疫治疗。免疫治疗的起始是诱导免疫细胞的归巢、浸润肿瘤，然后发挥杀伤作用。这意味着免疫治疗的疗效开始时间会比较慢，甚至早期由于免疫细胞的浸润造成假性增大。同时真实案例发现在免疫治疗中肿瘤出现增大认为是治疗无效的情况下撤除免疫治疗，但是一段时间后检查肿瘤出现了缩小，呈现出延迟效应。因此需要界定专属免疫治疗的疗效评价标准。
四、安全性的预防和管理 免疫治疗的不良反应总体比化疗药小很多，但是需要注意的是免疫性疾病的发生。
针对这种免疫性疾病的发生，目前也在探索能监测IRAE的生物学指标。
国际上针对不同级别的IRAE也制定的临床处理方法。
对于以下的患者我们在选择免疫治疗时还是应该注意严格控制整体评价。
五、耐药监测 每一种治疗方法都会有耐药的时候。免疫治疗也不例外，目前针对棉花资料的耐药也进行了各种探索研究。例如免疫相关分子TIM-3的表达异常及JAK突变引发的免疫应答无能。
六、免疫治疗的一线治疗冲击 免疫治疗在二线中的治疗优势促使免疫治疗药物逐步冲击一线治疗地位，国际上也开展了各种临床试验，结果有喜有悲，比如施贵宝的opdivo的一线治疗没有得到阳性结果。而默沙东的Keytruda一线试验结果可喜，FDA授予Keytruda一线治疗NSCLC的突破性治疗。二者天壤之别，究其原因在于opdivo没有对PD-L1的表达水平进行合适的规定。而Keytruda入选的患者是PD-L1表达≥50%的肺癌人群，这也提示作为一线治疗选用免疫疗法时要恰当界定适用人群。当然，一线治疗还需要更多的临床数据支持。
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