当糖尿病遇上动脉粥样硬化

云卷云舒23da43 2017-03-21

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对糖尿病患者而言，心血管疾病是常见且致命的并发症。有研究显示，糖尿病患者死亡病例中，因心血管疾病死亡比例超过 50%[1]。其中，由动脉粥样硬化引起的局部缺血、心绞痛、心肌梗死、卒中、心源性猝死，占据了相当大的比例。

与非糖尿病人群相比，糖尿病人群中动脉粥样硬化的发生率较高，病情较重，病死率高[2]。其中糖尿病合并冠心病、心肌梗死、急性脑血管疾病是糖尿病的主要死亡原因。

因此，是否能在降糖同时兼顾心血管疾病的预防，成为了现阶段研究的热点方向。

SPEAD-A 研究结果：为破解「致命组合」提供新证

多项回顾性研究发现，新型口服降糖药物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可能存在抗动脉粥样硬化的作用[3,4]，但尚未在高质量的前瞻性临床试验中得到证实。

而在 2016 年 1 月，Tomoya Mita 教授团队发表在 Diabetes Care 杂志的 SPEAD-A 研究填补了这一空缺。

SPEAD-A 研究是一项为期 104 周、多中心、前瞻性随机、盲法研究，旨在探讨 DPP-4 抑制剂阿格列汀在 2 型糖尿病患者动脉粥样硬化进展中的作用[5]。

研究纳入 341 名饮食、运动疗法或非 DPP-4 抑制剂类降糖药联合治疗控制不佳的 2 型糖尿病患者（既往没有心血管疾病史），将其随机分为阿格列汀治疗组（n=172）和常规治疗对照组（n=169）。通过颈动脉超声检查观察到的颈动脉内膜中层厚度（IMT）变化为结局指标。IMT 是糖尿病患者动脉粥样硬化进展的重要标志，与心血管事件的发生有很高的相关性。

与传统治疗组相比，阿格列汀显著减少颈总动脉 IMT 平均值及左右侧颈动脉内膜中层厚度最大值（P 分别为 P<0.01;><0.05;><0.001）；并且阿格列汀治疗后颈总动脉 imt="" 的平均值及左右侧颈动脉="" imt="" 最大值的变化显著大于常规治疗（="" p="" 值分别为="" p="0.022," p="0.025," p="0.013" ）。结果表明，对既往无心血管疾病的="" 2="">

同时，阿格列汀治疗组的降糖作用显著优于常规治疗组（P = 0.004），且不增加低血糖的风险。两组之间心血管疾病、不良事件、严重不良事件无差异[6]。

SPEAD-A 研究结果提示，阿格列汀在有效降糖的同时，能为 2 型糖尿病病人带来延缓动脉粥样硬化的额外获益，为破解糖尿病与动脉粥样硬化这一致命组合带来了新的证据。

抗动脉粥样硬化：只降糖还不够

值得注意的是，虽然降糖疗效显著，阿格列汀并非单纯通过降低血糖来实现抗动脉硬化作用。

SPEAD-A 研究中也特别解释了这一点：

第一，在阿格列汀治疗组中，糖化血红蛋白（HbA1c）的变化与颈总动脉 IMT( IMT-CCA) 平均值和右侧 IMT-CCA 最大值的变化相关性很小，且与左侧 IMT-CCA 最大值的变化不相关。

第二，即使较基线期 HbA1c 的变化经过校正后，与传统治疗组相比较，阿格列汀治疗组仍可以减缓颈动脉 IMT 的增厚。

第三，根据较基线期 HbA1c 的变化进行配对检验，IMT-CCA 平均值及右侧 IMT-CCA 的最大值仍有显著性差异[6]。

众所周知，DPP-4 抑制剂主要是通过选择性抑制 DPP-4 的活性，阻止 GLP-1 降解失活，增加血清中活性 GLP-1 的水平以及延长 GLP-1 的作用时间来增加其生理作用，从而发挥降糖的作用[7]。

降糖可以对 IMT 的改善带来一定的获益，但这并不是全部的机制。

研究表明，DPP-4 抑制剂是通过独立于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）途径发挥其抗动脉粥样硬化的作用。研究显示，除了作用于 GLP-1，DPP-4 抑制剂还可对炎症、免疫和血管功能调节中涉及的多种细胞因子、趋化因子和神经肽发挥调控作用。例如，阿格列汀可以抑制 DPP-4 诱导的平滑肌细胞增殖和巨噬细胞炎症反应，抑制巨噬细胞形成泡沫细胞，同时通过增加基质衍生因子-1（SDF-1α）水平促进内皮祖细胞（EPC）缺血性损伤动员及血管修复，从而降低炎症介质的产生，延缓动脉粥样硬化的形成[8,9]。