遗传性小脑性共济失调

1 概述

遗传性共济失调(hereditary ataxia，HA)是一组以共济失调为主要临床表现的神经系统遗传变性病。病变部位主要在脊髓、小脑、脑干，故也称脊髓-小脑一脑干疾病，也称为脊髓小脑共济失调(spinocerehenar ataxia，SCAs)。多于成年发病（大于30岁）表现为平衡障碍、进行性肢体协调运动障碍、步态不稳、构音障碍、眼球运动障碍等，并可伴有复杂的神经系统损害，如锥体系、锥体外系、视觉、听觉、脊髓、周围神经损害，亦可伴大脑皮质功能损害如认知功能障碍和（或）精神行为异常等。也可伴有其他系统异常。

2 病因

小脑性共济失调 (cerebellar ataxia，CA)为常染色体显性遗传，近年来部分亚型基因已被克隆和测序，显示致病基因三核苷酸(如CAG)重复序列动态突变，拷贝数逐代增加为致病原因。

常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调具有遗传异质性，最具特征性的基因缺陷是扩增的CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道，该通道在功能不明蛋白(ataxins)和神经末梢上发现的P/Q型钙通道α1A亚单位上;其他类型突变包括CTG三核苷酸(SCA8)和ATTCT五核苷酸(SCA10)重复序列扩增，在许多病例中这种扩增片断的大小与疾病严重性有关，且发病年龄愈小，病情愈重。

Friedreich型共济失调(FRDA)是9号染色体长臂(9q13-12.1)frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致，正常GAA重复扩增42次以下，病人异常扩增(66～1700次)形成异常螺旋结构可抑制基因转录。

3 发病机制

三核甘酸动态突变

小脑性共济失调病理改变主要表现小脑、脊髓和脑干变性，故又称为脊髓小脑性共济失调(SCA)，根据临床特点和基因定位分为SCA1～21种亚型，属于三核甘酸动态突变。

三核甘酸动态突变：是由于DNA中的碱基重复单位拷贝数不稳定扩增而导致。正常情况下重复单位拷贝数有一定限制，而在动态突变下，则大大增加。如在SCA一1中，重复单位拷贝数为39—91，而正常仅为6—44。动态突变中的重复单位片段大小从3 个碱基到33个碱基长短不等。动态突变有如下特点：重复单位拷贝数与发病年龄成反比，与

疾病严重程度成正比，这是动态突变具有遗传早现的特点的原因；动态突变根据是发生在外显子和内显子而分为两类，前者如SCA，后者如FRAD，后者又根据是否在翻译区而分为两型，前一型扩增的重复单位拷贝数在一百以内，后一型则无限制，可达数千；重复顺序均是(CAG)1'1。

CAG拷贝数异常扩增，由于这些扩增的CAG短串联重复序列都编码多聚谷氨酰胺链，且致病的重复次数约为40次，因此可推测不同的亚型有相似的发病机制。SCAs基因突变改变蛋白的性质，使之无法被正常加工，异常加工的片断与一种参与非溶酶体降解的缺陷蛋白泛素 (ubiquitin)结合，共同以蛋白酶体(protease)的复合体形式转运至核内，推测这种核内蛋白聚集可影响细胞核的功能。每种SCA亚型基因位于不同的染色体，有不同的大小和基因突变部位，例如，SCA1基因位于染色体6q22-23，基因组跨度450Kb，cDNA长11Kb，含9个外显子，编码816个氨基酸残基组成ataxia-1蛋白，该蛋白位于细胞核，CAG突变位于8号外显子，扩增拷贝数为40～83，正常人为6～38。 SCA3(MJD)是我国最常见的SCA亚型，基因位于14q24.3-32，至少含4个外显子，编码960个氨基酸残基组成ataxia-3蛋白，分布在细胞质中，CAG突变位于4号外显子，扩增拷贝数为61～89，正常人为12～41。

由于CAG重复扩增发生在基因的编码区，这种突变使目的蛋白获得了某种新的功能，导致目的蛋白在核内吸引多种成分形成包涵体。这些包涵体过度沉积，致多种细胞因子及代谢通路激活，最终导致细胞凋亡、神经元变性。病理观察发现。核内包涵体中有蛋白水解酶、分子伴侣、半胱氨酸天冬氨酸酶等多种成分，因而推测蛋白水解酶通路、凋亡途径均参与了此类疾病的发病，其中泛素一蛋白酶体系和半胱氨酸天冬氨酸酶在此类疾病发病中的作用得到了证实。

Friedreich型共济失调(FRDA)基因产物frataxin蛋白存在于脊髓、骨骼肌、心脏及肝脏等细胞线粒体内膜，导致线粒体功能障碍而发病。重复扩增愈多，发病年龄愈早。肉眼可见脊髓变细，胸段明显;镜下显示后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，后根神经节和Clarke柱神经元丢失，周围神经胶质增生，脑干、小脑和大脑受累较轻。心脏因心肌肥厚而扩大。

DNA修复缺陷

遗传性小脑共济失调与DNA修复有关的共济失调有毛细血管扩张共济失调（AT）、着色性干皮病(xP)、Cockayne综合征。AT有复杂的进展性神经综合征，毛细血管扩张，免疫缺陷，其中体液免疫和细胞免疫都有缺陷。

在化验中，发现有低丙种球蛋白血症，血清中选择性IgA、IgE、IgG减少或缺乏，外周血淋巴细胞数量减少及功能异常，有胸腺、淋巴结和扁桃体萎缩，说明该病有免疫器官的萎缩和为什么易于发生感染的原因。皮肤成纤维细胞培养后经射线照射证实 DNA修复功能有缺陷，对AT具有确诊意义。XP与AT一样，属于DNA修复缺陷所致的IAS综合征。Cockayne综合征有体格、精神发育延迟，共济失调，耳聋，视网膜色素病，光感性皮炎，容貌具有体征性—鼻大、耳大、颌部突出、跟凹陷。

尽管SCA有共同的基因突变机制，导致各亚型临床表现雷同，但仍有差异，如有的伴眼肌麻痹，有的伴视网膜色素变性，病理损害部位和程度也不相同，提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用外，其他因素可能也参与发病。

4 病理

部位

选择性累及某一区域的神经元，往往是对称性改变，及主要累及小脑、脑干、脊髓，但神经系统其他部位皆可能涉及，是IAS病理改变的部位的三大特点。

小脑改变广泛，除FRDA、SPG外，大部分IAS的小脑病理改变明显。ADCAS I型的脑干病理改变明显。FRDA及SPG的脊髓病理改变明显。某些IAS伴有大脑皮层、丘脑、脑干运动核、视神经的病理改变。

大体所见

小脑萎缩，重量减轻，小脑沟回变宽；脑干变小，萎缩；脊髓萎缩，颈段及以上胸段明显。

镜下所见

①神经细胞脱失：小脑皮层的purkinje细胞、颗粒细胞脱失，齿状核神经细胞脱失，小脑白质纤维及皮质脊髓束、脊髓小脑束、后索髓鞘脱失及轴索变性。橄榄小脑束、桥脑小脑束、桥横纤维、小脑脚髓鞘脱失及轴索变性。由于轴索增生，轴索球形成。

SCA共同的病理改变主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型也有其特点，如SCA1主要是小脑、脑干的神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质、基底核及脊髓前角细胞;SCA2以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重;SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束;SCA7的特征是视网膜神经细胞变性。

除上述神经系统改变外，少数病例还可见到内分泌、皮肤、骨骼等方面的改变，如：心肌肥厚、糖尿病、鱼鳞病和毛细血管扩张、脊柱侧弯和弓型足。

5 临床表现

1.多在３０-６０岁起病，少数在少年期或７０岁时发病。有常染色体显性遗传的家族史，常以共济失调步态为首发症状，行走不稳，易跌倒。此后可逐渐出现双上肢共济失调。

2.部分病例可有吞咽困难、失音、言语障碍、情绪不稳、智慧衰退等，也可有复视、眼球活动障碍等。

3.双下肢无力，肌张力增高，腱反射亢进或减退，可有病理反射阳性。

4.无弓形足及心脏异常。

6 诊断鉴别

诊断依据

1.发病年龄较迟，有常染色体显性遗传的家族史。

2.进行性加重的共济失调，步态为醉酒样。

3.无心脏异常及弓形足，骨骼Ｘ线照片常正常。

4.排除其他类型的共济失调，排除脑瘫和运动神经元疾病及癌性小脑共济失调。

7 疾病治疗

治疗原则

目前尚无能够完全阻止遗传性共济失调病情进展的治疗，遗传性共济失调的临床治疗仍以经验性对症治疗为主，主要目标是减轻症状、缓解病情进展，维持日常生活自理能力。

运动障碍的治疗

（1）共济失调症状：5?羟色胺1A（5?HT1A）受体激动药丁螺环酮可部分改善轻度小脑共济失调症状[26]，坦度螺酮（Tandospirone）治疗SCA3 型部分有效。应用左旋5?羟色胺（5?HT 前体）治疗小脑共济失调，疗效尚不明确。D?环丝氨酸（NMDA 受体变构激活药）可用于治疗共济失调，能够部分改善躯体共济失调和构音障碍，而对四肢共济失调和眼球运动障碍效果不明显。支链氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸等能够显著改善脊髓小脑共济失调患者的小脑症状，尤其对SCA6 型患者疗效显著，而且中等剂量更为有效，但具体机制尚未阐明。组蛋白去乙酰化酶抑制药亦具有一定治疗作用。此外，非药物治疗亦不失为辅助治疗方法，例如：步态不稳可通过持续性神经肌肉锻炼加以改善；共济失调伴骨骼畸形可行择期矫形手术。此外，可尝试施行小脑血管搭桥手术通过改善小脑供血而减轻患者共济失调症状，但疗效不十分明显；经颅磁刺激（TMS），可明显改善患者躯干共济失调症状，增加小脑血流量；慢性丘脑刺激（chronic thalamic stimulation）能够部分改善SCA2 型患者的临床震颤症状。

遗传性小脑共济失调（2）锥体外系及痉挛症状：左旋多巴（Levodopa）可通过血?脑脊液屏障进入中枢神经系统，经多巴脱羧酶作用转化为多巴胺从而改善肌强直、运动减少等症状；苯海索（Trihexyphenidyl）对中枢神经系统胆碱受体有阻断作用，可改善肌强直、运动减少等症状；毒扁豆碱（Physostigmine）则具有抗胆碱酯酶作用；某些遗传性共济失调患者的中枢神经系统可通过补充丙酮酸脱氢酶，而改善脑组织乙酰胆碱的合成；乙苯哌丁酮（Myonal）能够抑制脊髓内多突触、单突触反射传递，抑制脊髓γ?运动神经元的自发性冲动，具有松弛肌张力之作用。共济失调伴肌阵挛的患者可首选氯硝西泮，伴肌痉挛者适用氯苯氨丁酸，主要作用于γ?氨基丁酸B 型受体。新型抗癫药物加巴喷丁（Gabapentin）可改善患者的小脑症状，对肌痉挛和神经损伤后的疼痛效果也有较好疗效。对于有肌张力障碍表现的患者可通过注射肉毒杆菌毒素治疗。

（3）其他症状：抗癫药物卡马西平可较好控制患者的癫痫发作症状。目前，对于患者所伴随的构音障碍症状尚无有效的对症治疗药物，可通过言语矫正训练进行改善。非药物干预措施包括：改善生活环境、加强与患者交流、日常护理，以及对患者自我防护的行为训练。

认知功能及精神障碍的治疗

（1）认知功能障碍：目前尚无有效的药物治疗，对患者早期的心理治疗策略包括认知行为干预治疗，有助于症状出现后的积极应对。心理治疗主要采取认知治疗，以改变患者非理性信念，改善认知曲解及负性思维，唤起患者的正性情感，使其发挥自身能动性。除此之外，还应加强情感关怀，当患者出现对事物不感兴趣、自我评价过低时，应给予积极的关爱，帮助其重树信心。尽量使患者摆脱单调的生活方式，积极主动与患者沟通，同时可采取团体治疗方法，定期举行病友交流会，让患者之间互相交流、鼓励。

（2）抑郁症：伴发抑郁症的患者可首选选择性血清再吸收抑制药（SSRI），包括帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等；米氮平也有一定效果；喹硫平常用于并发幻觉者。伴有躁狂的患者，可选用心情稳定药物如丙戊酸钠、碳酸锂；表现有强迫症状、易激惹的患者，应提供情感支持，同时辅以选择性血清再吸收抑制剂类抗抑郁药物。

营养保护治疗

（1）扩张血管和改善循环：①烟酸（Nicotinic acid）具有较强的周围血管扩张作用，而且进入体内的烟酸可转变为烟酰胺，后者是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内生物氧化过程。②维生素E 烟酸酯（Vit E，nicotinate）能够直接作用于血管壁舒张周围血管，促进脑组织血液循环。③环扁桃酯（Cyclandelate）具有直接扩张血管平滑肌，使血管扩张、增加局部脑血流量的作用。④己酮可可碱（Pentoxifylline）可扩张外周血管，改善血液循环。

（2）神经元活化药：此类药物均具有提高神经元活性、延缓遗传性共济失调进展之作用。①胞二磷胆碱（Citicoline）为核苷衍生物，可改善脑组织代谢，促进神经功能恢复。②吡硫醇（Pyritinol）为维生素B6衍生物，能够促进脑组织葡萄糖及氨基酸代谢，改善脑血流量。③吡拉西坦（Piracetam）是一种γ?氨基丁酸衍生物，可直接作用于脑组织，具有保护和修复神经元作用。④都可喜（Duxil）具有抗缺氧、改善脑代谢和微循环的作用，从而增强神经元功能。⑤ 辅酶Q10（Ubidecarenone）可促进神经元代谢和呼吸功能，促进氧化磷酸化，具有抗氧化、保护生物膜结构完整性的功效。

（3）维生素类：对维持神经元正常代谢过程和改善功能有一定作用。尽管大多数遗传性共济失调患者可能并不缺乏维生素，但维生素具有保护神经元的作用，于改善患者病情有益。①维生素B1（Vit B1），参与体内葡萄糖代谢过程中的丙酮酸和α?酮戊二酸氧化脱羧反应，缺乏时氧化还原反应受阻，形成酮酸并使乳酸堆积，进而影响能量代谢。②烟酰胺（Nicotinamide），为辅酶Ⅰ和Ⅱ的组成成分，为许多脱氢酶之辅酶，缺乏时可影响细胞的呼吸代谢。③维生素B6（Vit B6），经代谢后可转变为具有生理活性的磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，后者为某些氨基酸的氨基转移酶和脱羧酶的辅酶，参与体内的多种代谢过程。④维生素 B12（Vit B12），作为辅酶参与体内许多物质的代谢过程，如在同型半胱氨酸形成蛋氨酸的过程中起甲基传递作用、胸腺嘧啶核苷酸合成中的四氢叶酸代谢、三羧酸循环代谢和巯基酶代谢等，因此具有神经元保护作用。⑤维生素C（Vit C），参与氨基酸代谢和神经递质的合成，多巴胺、去甲肾上腺素和5?羟色胺在体内的代谢过程中均需羟化酶的羟化作用，而羟化作用则需要维生素C 的辅助。⑥维生素E（Vit E），能够增强细胞抗氧化作用，参与脱氧核糖核酸酶、核糖核酸酶、芳香基硫酸酯酶等的代谢，对巯基酶具有保护作用。有益于伴选择性维生素E 缺乏性共济失调、β脂蛋白缺乏症患者补充维生素E。

治疗前的注意事项

应进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。本病发展缓慢，如无严重的的心肺并发症，多数不影响寿命。少数患者卧床不起而残废。^[1]