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封面摄影：邓敏兴老师 欧洲罕见病组织（EURODIS）于2008年2月29日发起了第一届国际罕见病日。其后，在各国的一致拥护下，将每年2月的最后一天定为国际罕见病日。2019年的2月28日是第十二届国际罕见病日，今年的主题仍然延续了去年的口号“show your rare, show you care” “因你珍稀，所以珍惜”。 19年的罕见病日已渐渐离我们远去，但有位患者的故事却一直在我心里！他让我感到了前所未有的无奈。真的，对神经内科医生来说，有时候，疾病的最终诊断，也意味着最后的宣判！ 去年4月，我们医疗组程敬医生接诊了一位从贵州来的男孩（化名“天天”），带他来重庆的不是他的父亲，而是奶奶，因为他的父亲多年前已无法站立和行走。 天天，6岁，因“行走不稳1余年”入院，表现为走路时两脚分开，步态蹒跚，左右摇摆，容易跌倒，逐渐出现吐词不清晰，说话语速变慢，双上肢握物不稳，双手笨拙，不能完成夹菜、写字等动作，症状缓慢进行性加重。 天天出生时顺产，既往也无特殊病史。 内科查体：心肺腹(-)，脊柱侧弯畸形。神经系统查体：神清，轻度构音障碍，查体欠合作，眼球各项运动到位，无眼震，面部痛觉对称存在，鼻唇沟对称无变浅，粗测听力正常，悬雍垂居中，咽反射存在，转颈、耸肩有力，伸舌居中，舌肌无萎缩，无束颤，四肢肌力5级，肌张力稍增高，双侧指鼻试验（+），右侧跟膝胫试验（+），闭目难立征（+），步基宽，四肢痛觉对称存在，双上肢腱反射(++)，双下肢腱反射（+++），双侧踝阵挛（+），双侧hoffman征(-)，双侧Babinski征（-），Chaddock征（-），颈软，Kernig征（-），Brudzinski征（-）。 辅助检查： 血常规、肝肾功、电解质、甲状腺功能等正常。 心脏彩超：三尖瓣、肺动脉瓣局限性返流。 胸片：可见脊柱侧弯畸形。 头颅MR检查：颅内未见明显异常。（矢状位未见小脑萎缩） 颈胸椎MR检查：未见明显异常。（自阅片：脊柱侧弯畸形，胸段脊髓变细、萎缩） 天天行走时，两腿分开、步基增宽、步态蹒跚、左右摇摆，易跌倒。 从天天的症状及体征，定位不难。 双侧指鼻试验（+），右侧跟膝胫试验（+），闭目难立征（+），步基宽，考虑小脑病变；存在构音障碍，虽不是典型的吟诗样语言，但语速徐慢，同样定位到小脑。 双下肢腱反射（+++），双侧踝阵挛（+），考虑锥体束病变。 因此，最终定位到小脑+锥体束，以小脑病变最重，并不是单一神经系统受累。 小脑病变，其核心临床特征包括共济失调和步态障碍，可以分为散发性和遗传性共济失调2大类。 散发性共济失调包括卒中、中毒、免疫性共济失调、感染性共济失调、创伤、肿瘤或副肿瘤综合征、影响小脑的内分泌紊乱，以及退行性共济失调（如多系统萎缩）。 医脉通《图表解读：小脑疾病的临床和影像学表现》 遗传性共济失调主要临床表现除了有小脑性共济失调、辨距不良、构音障碍、眼球震颤等，还可伴有眼肌麻痹、锥体束征、锥体外系症状，以及非神经系统表现，如骨骼畸形、突眼、内分泌失调、心肌肥厚及传导阻滞等。 遗传性共济失调根据遗传模式分为：常染色体隐性、常染色体显性（脊髓小脑性共济失调和发作性共济失调）、线粒体遗传和X连锁四大类型。每一大类下又根据致病基因的不同分为不同的亚型。家族史是诊断的基石，基因检测是确诊的手段。 医脉通《图表解读：小脑疾病的临床和影像学表现》 天天的家属史给我们提供了重要的线索。 天天的祖父、父亲、伯父均有类似症状，目前均卧床，生活不能自理，他有一个哥哥，11岁，目前身体健康。 因此，天天最可能的诊断就是遗传性共济失调中的一种亚型。 针对天天的病情，科室组织了疑难病例讨论。 大家开始考虑的第一个诊断是-Friedreich共济失调。
不论是从天天发病年龄、临床特点还是X片和MRI影像学表现，都很符合Friedreich共济失调。 我们接着绘制了遗传图谱。 家系图并非隔代遗传，不支持常隐，排除了Friedreich共济失调；线粒体疾病多母系遗传，而且散发多见，也可排除；而代代遗传，符合常染色体显性遗传。此外，发病者均为男性，不能排除Y连锁遗传。但遗传性共济失调4大分类中仅有X连锁，未见Y连锁，因此也可排除。 既然家系图提示常染色体显性遗传，我们应该考虑常显中最常见的脊髓小脑性共济失调。从家系图还可以看出，出生的都是男性，并没有女性，用常显来解释发病者均为男性也是合理的。
结合常染色体显性遗传模式，支持脊髓小脑性共济失调，天天发病年龄早，可用遗传早现现象解释。进一步完善遗传性共济失调基因检测。 经过漫长的等待，结果出来了。 ATXN3基因CAG重复98次，超过51次，属于全突变范围 最终天天确诊为脊髓小脑性共济失调3型（SCA3），也称为马查多-约瑟夫病（MJD），是世界范围内最常见的一种遗传性共济失调，也是中国人常染色体显性遗传性共济失调中最常见的一种类型。 最无奈的就是知道真相后的无能为力！ 天天、他的祖父、父亲、伯父均已发病，我们无法改变结局，但天天的哥哥，目前健康，将来是否发病仍不确定。现在，我们能做的就是不让悲剧蔓延。 7月26日，科室派我和程敬医生、周贺玲护士组成的3人医疗小组，驱车10多小时专程赶到天天的家里，在当地政府的支持下，为全家5人做了抽血采样，进一步行相关基因检测。 程敬医生（左） 我（中）天天的哥哥（右） 天天的爷爷ATXN3基因CAG重复70次，天天的奶奶在正常范围，天天的父亲80次，天天的伯父77次，可以看出重复次数逐代增加，最终导致遗传早现现象。我们最关心的是天天哥哥的结果，最后也算是不幸中的万幸，并未检测到致病性突变！ 本期的故事就到此结束了，但罕见病的患者仍还在继续坚强地生活着！
19年的罕见病日已渐渐离我们远去，但罕见病患者的未来在何处？罕见病药物研发还要走多遥远的路？在人类探寻答案的沿岸，我们能做的就是陪他们一起勇敢的面对困难，陪他们一起看天空的蔚蓝，用天天真情地陪伴带给他们一丝丝温暖！ 附录： 根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口 0.65‰～1‰的疾病。目前认定人类大概有7000种罕见病。罕见病的发病率较低，多由遗传缺陷引起，一般较为严重，常危及生命。我国的罕见病患者约有 2000 万人，每年新增患者人数超过 20 万，国家对此高度重视，为提高罕见病规范化诊疗水平，我国首部《中国罕见病诊疗指南（2019 版）》于 2019 年 2 月 27 日正式发布，共121种罕见病，其中包括脊髓小脑性共济失调。
脊髓小脑性共济失调 概述 脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)是一组由基因突变导致小脑、脑干、脊髓退行性变，以进行性运动协调功能减退、平衡失调为主要临床表现的神经系统遗传性疾病。最初定义和经典类型SCA为常染色体显性遗传，因相应基因外显子(CAG)三核苷酸拷贝数异常重复扩增产生多谷氨酰胺所致。后来也发现了常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传(NARP、MERRF以及CoQ10缺乏)的类型。目前已发现数十种SCA致病基因，但还有部分类型未找到明确致病基因。主要SCA亚型与相应致病基因，见表111-1。
主要常染色体显性SCA为SCA1(ATXN1)、SCA2(ATXN2)、SCA3(ATXN3)、SCA6(CACNA1A)、SCA7(ATXN7)，主要常染色体隐性共济失调致病基因为FXN、ATM、APTX、SETX。以上很多致病基因突变后可造成小脑结构功能异常，但病理受损范围并不局限于小脑系统，因此疾病表型还涉及锥体系、锥体外系、高级智能、视觉和听觉等方面。在疾病分类上也存在一些交集，比如有一类疾病亚型，肢体痉挛性瘫痪(锥体束损害)和共济失调(小脑损害)都较为突出，称为痉挛性共济失调(spastic ataxia，本章节不作详述)，在遗传性共济失调和遗传性痉挛性截瘫均被分别纳入，实为两类疾病的交集。下面我们以经典的常染色体显性遗传SCA中最常见的亚型——SCA3为代表，介绍具有共性的脊髓小脑性共济失调诊疗常规。 病因和流行病学 SCA3又称为Machado-Joseph病(MJD)，是由于ATXN3基因编码序列中(CAG)三核苷酸重复数异常扩增，从而导致相应编码蛋白近羧基端多聚谷氨酰胺链(PolyQ)异常增多所导致的疾病。SCA3被认为是最常见的经典型常染色体显性遗传SCA亚型，其具体占比在不同人种中存在差异。在中国人群中，SCA3占所有常染色体显性遗传SCA的51.1％～72.5％。 临床表现 SCA3亚型患者通常成年起病(10～50岁为常见发病年龄段)，隐匿起始，逐渐进展。主要表现为小脑性共济失调，包括醉汉步态、动作笨拙、吟诗样语言、眼震、复视等；锥体束损害，包括腱反射亢进、踝阵挛、病理征阳性；锥体外系症状，包括帕金森综合征、肌张力障碍、强直等。此外，部分患者可有周围神经病。(CAG)重复次数不同的患者主要临床表现可不同，部分患者在疾病早期可以锥体束损害(类似痉挛性截瘫)或锥体外系症状(类似帕金森综合征)为主，共济失调症状不突出。 疾病逐渐进展，起病10～15年后丧失行走能力。长期吞咽困难致营养不良或误吸是导致死亡的主要原因。 辅助检查 辅助检查对确立诊断具有重要价值。SCA3亚型常见辅助检查如下： 1.影像学检查 头MR或头CT示小脑及脑干萎缩，尤其是脑桥和小脑中脚萎缩，第四脑室扩大，小脑半球及蚓部沟回加深，矢状位呈树枝状。萎缩程度与病情轻重呈正比。部分患者可见内侧苍白球线样长T2异常信号。但上述改变一般不具特异性，在SCA各种类型均可出现。 2.电生理检查 脑干听觉诱发电位可异常。神经传导检查可见远端感觉神经传导波幅下降，呈轴索性周围神经病改变，并进行性加重。 3.基因检测 基因检测是SCA最重要的确诊手段，也是病因诊断。通过PCR、毛细管凝胶电泳等方法确定ATXN3基因编码序列第10外显子中(CAG)n的重复数。正常人群(CAG)重复数在12～44次，SCA3患者重复数多在52～86次。重复数介于45～51次为中间重复次数，可无明显临床症状或不全外显，但重复序列已不稳定，向下一代传递时，重复数增多可发展为病理重复次数范围。 诊断 诊根据典型的症状，如成年期隐匿起病、缓慢进展的步态改变、构音障碍，合并锥体束、锥体外系损害，头MR检查发现小脑、脑干萎缩，除外获得性共济失调等其他病因。结合常染色体显性遗传家族史，可临床疑诊常染色体显性脊髓小脑性共济失调。基因检测发现ATXN3基因编码序列(CAG)n重复数大于等于52次，可确诊。 SCA3为常染色体显性遗传且存在遗传早现，子代症状常重于亲代。因此，对于确诊患者，应提供遗传咨询和产前诊断。 鉴别诊断 SCA3的鉴别诊断分为两个层面，需与获得性共济失调相鉴别，也需与SCA其他亚型相鉴别。需重点鉴别的疾病如下： 1.营养代谢性共济失调 长期酗酒，维生素E或维生素B12缺乏均可导致共济失调。需仔细询问饮酒史、饮食习惯，必要时检测血清维生素E、维生素B12水平予以鉴别。 2.脑血管病 小脑及脑干的脑梗死或出血可造成小脑性共济失调，常急性起病，迅速达峰，而后进入后遗症期。起病形式及进展过程有助于鉴别。头MR、头CT等影像改变也可鉴别。 3.炎性脱髓鞘 多发性硬化累及幕下小脑和脑干时，可以共济失调为主要表现。通常急性或亚急性起病，并常有复发-缓解病程。头MR可见脑白质脱髓鞘改变，有助于与脊髓小脑性共济失调相鉴别。 4.副肿瘤性亚急性小脑变性 由Yo抗体及其他针对小脑的自身抗体所致亚急性共济失调，头MR所见小脑、脑干多无异常信号，后期可出现萎缩，与SCA临床特点类似。但一般中老年多见，患者发病年龄晚，病情进展快。通过血清、脑脊液检测特异性副肿瘤抗体，同时筛查乳腺、卵巢等性腺及肺部可能的肿瘤，有助于确立诊断。 4.小脑原发或转移肿瘤 儿童和青少年是小脑原发肿瘤的高发人群，而老年人则以转移瘤多见。小脑原发肿瘤常隐匿起病，逐渐进展。转移瘤则可急性或亚急性起病。头MR、头CT等影像学检查是重要的鉴别手段。 5.SCA各亚型间鉴别 常染色体显性SCA通常临床表现相近。SCA3合并锥体束征较多，SCA2可有锥体外系表现，SCA7合并视网膜色素变性，DRPLA有舞蹈症和痴呆等，但同一SCA亚型在同一家族不同患者间临床表现变异较大，不同亚型多有交叉。最终确诊需依赖基因检测。 治疗 SCA3目前尚无能够改变病程进展的针对性治疗。治疗上以康复训练、对症治疗为主。治疗原则如下： 1.康复治疗 对于确诊为SCA3的患者，规律康复训练非常重要。应在有相关疾病治疗经验的康复科专科医师门诊定期评估，指导训练方案。康复训练包括步态与运动训练、吞咽功能康复、语言功能康复等。 2.药物治疗 对于SCA3患者出现的帕金森综合征症状，给予左旋多巴或多巴胺受体激动剂常有助于改善这一方面的症状。同时对于患者病程中出现的肢体痉挛、抑郁情绪、疼痛、睡眠障碍等，也可通过对症药物治疗得到一定程度改善。 3.多学科联合诊治 对于慢性进展性疾病，需要多学科联合诊治。包括神经科、康复科、营养科、遗传咨询、心理医学科等。
参考文献： 1.Manto M , Habas C . Cerebellar disorders: clinical / radiologic findings and modern imaging tools.[J]. Handbook of Clinical Neurology, 2016, 135:479. 2.医脉通.《图表解读：小脑疾病的临床和影像学表现》.2019年1月11日. 3. 吴江等.《神经病学全国高等学校教材》.人民卫生出版社.2015年6月第3版第1次印刷. 4. 王拥军等.《神经内科学高级教程》.人民军医出版社.2014年1月. 5.中华人民共和国国家卫生健康委员会.《罕见病诊疗指南（2019年版）》.2019年2月27日.
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