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概述 脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）是一组由基因突变导致小脑、脑干、脊髓退行性变，以进行性运动协调功能减退、平衡失调为主要临床表现的神经系统遗传性疾病。最初定义和经典类型SCA为常染色体显性遗传，因相应基因外显子（CAG）三核苷酸拷贝数异常重复扩增产生多谷氨酰胺所致。后来也发现了常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传（NARP、MERRF以及CoQ10缺乏）的类型。目前已发现数十种SCA致病基因，但还有部分类型未找到明确致病基因。主要SCA亚型与相应致病基因，见表111-1。 表111-1 主要SCA亚型与相应致病基因 主要常染色体显性SCA为SCA1 （ATXN1） 、SCA2（ATXN2） 、SCA3 （ATXN3） 、SCA6（CACNA1A）、SCA7（ATXN7），主要常染色体隐性共济失调致病基因为FXN、ATM、APTX、SETX。以上很多致病基因突变后可造成小脑结构功能异常，但病理受损范围并不局限于小脑系统，因此疾病表型还涉及锥体系、锥体外系、高级智能、视觉和听觉等方面。在疾病分类上也存在一些交集，比如有一类疾病亚型，肢体痉挛性瘫痪（锥体束损害）和共济失调（小脑损害）都较为突出，称为痉挛性共济失调（spastic ataxia，本章节不作详述），在遗传性共济失调和遗传性痉挛性截瘫均被分别纳入，实为两类疾病的交集。下面我们以经典的常染色体显性遗传SCA中最常见的亚型——SCA3为代表，介绍具有共性的脊髓小脑性共济失调诊疗常规。 病因和流行病学 SCA3又称为Machado-Joseph病（MJD），是由于AXTN3基因编码序列中（CAG）三核苷酸重复数异常扩增，从而导致相应编码蛋白近羧基端多聚谷氨酰胺链（PolyQ）异常增多所导致的疾病。SCA3被认为是最常见的经典型常染色体显性遗传SCA亚型，其具体占比在不同人种中存在差异。在中国人群中，SCA3占所有常染色体显性遗传SCA的51.1％～72.5％。 临床表现 SCA3亚型患者通常成年起病（10～50岁为常见发病年龄段），隐匿起始，逐渐进展。主要表现为小脑性共济失调，包括醉汉步态、动作笨拙、吟诗样语言、眼震、复视等；锥体束损害，包括腱反射亢进、踝阵挛、病理征阳性；锥体外系症状，包括帕金森综合征、肌张力障碍、强直等。此外，部分患者可有周围神经病。（CAG）重复次数不同的患者主要临床表现可不同，部分患者在疾病早期可以锥体束损害（类似痉挛性截瘫）或锥体外系症状（类似帕金森综合征）为主，共济失调症状不突出。 疾病逐渐进展，起病10～15年后丧失行走能力。长期吞咽困难致营养不良或误吸是导致死亡的主要原因。 辅助检查 辅助检查对确立诊断具有重要价值。SCA3亚型常见辅助检查如下： 1. 影像学检查 头MR或头CT示小脑及脑干萎缩，尤其是脑桥和小脑中脚萎缩，第四脑室扩大，小脑半球及蚓部沟回加深，矢状位呈树枝状。萎缩程度与病情轻重呈正比[3]。部分患者可见内侧苍白球线样长T2异常信号。但上述改变一般不具特异性，在SCA各种类型均可出现。 2. 电生理检查：脑干听觉诱发电位可异常。神经传导检查可见远端感觉神经传导波幅下降，呈轴索性周围神经病改变，并进行性加重。 3. 基因检测 基因检测是SCA最重要的确诊手段，也是病因诊断。通过PCR、毛细管凝胶电泳等方法确定AXTN3基因编码序列第10外显子中（CAG）n的重复数。正常人群（CAG）重复数在12～44次，SCA3患者重复数多在52～86次。重复数介于45～51次为中间重复次数，可无明显临床症状或不全外显，但重复序列已不稳定，向下一代传递时，重复数增多可发展为病理重复次数范围。 诊断 根据典型的症状，如成年期隐匿起病、缓慢进展的步态改变、构音障碍，合并锥体束、锥体外系损害，头MR检查发现小脑、脑干萎缩，除外获得性共济失调等其他病因。结合常染色体显性遗传家族史，可临床疑诊常染色体显性脊髓小脑性共济失调。基因检测发现AXTN3基因编码序列（CAG）n重复数大于等于52次，可确诊。 SCA3为常染色体显性遗传且存在遗传早现，子代症状常重于亲代。因此，对于确诊患者，应提供遗传咨询和产前诊断。 鉴别诊断 SCA3的鉴别诊断分为两个层面，需与获得性共济失调相鉴别，也需与SCA其他亚型相鉴别。需重点鉴别的疾病如下： 1.营养代谢性共济失调 长期酗酒，维生素E或维生素B12缺乏均可导致共济失调。需仔细询问饮酒史、饮食习惯，必要时检测血清维生素E、维生素B12水平予以鉴别。 2.脑血管病 小脑及脑干的脑梗死或出血可造成小脑性共济失调，常急性起病，迅速达峰，而后进入后遗症期。起病形式及进展过程有助于鉴别。头MR、头CT等影像改变也可鉴别。 3.炎性脱髓鞘 多发性硬化累及幕下小脑和脑干时，可以共济失调为主要表现。通常急性或亚急性起病，并常有复发-缓解病程。头MR可见脑白质脱髓鞘改变，有助于与脊髓小脑性共济失调相鉴别。 4.副肿瘤性亚急性小脑变性 由Yo抗体及其他针对小脑的自身抗体所致亚急性共济失调，头MR所见小脑、脑干多无异常信号，后期可出现萎缩，与SCA临床特点类似。但一般中老年多见，患者发病年龄晚，病情进展快。通过血清、脑脊液检测特异性副肿瘤抗体，同时筛查乳腺、卵巢等性腺及肺部可能的肿瘤，有助于确立诊断。 5.小脑原发或转移肿瘤 儿童和青少年是小脑原发肿瘤的高发人群，而老年人则以转移瘤多见。小脑原发肿瘤常隐匿起病，逐渐进展。转移瘤则可急性或亚急性起病。头MR、头CT等影像学检查是重要的鉴别手段。 6.SCA各亚型间鉴别 常染色体显性SCA通常临床表现相近。SCA3合并锥体束征较多，SCA2可有锥体外系表现，SCA7合并视网膜色素变性，DRPLA有舞蹈症和痴呆等，但同一SCA亚型在同一家族不同患者间临床表现变异较大，不同亚型多有交叉。最终确诊需依赖基因检测。 治疗 SCA3目前尚无能够改变病程进展的针对性治疗。治疗上以康复训练、对症治疗为主。治疗原则如下： 1.康复治疗 对于确诊为SCA3的患者，规律康复训练非常重要。应在有相关疾病治疗经验的康复科专科医师门诊定期评估，指导训练方案。康复训练包括步态与运动训练、吞咽功能康复、语言功能康复等。 2.药物治疗 对于SCA3患者出现的帕金森综合征症状，给予左旋多巴或多巴胺受体激动剂常有助于改善这一方面的症状。同时对于患者病程中出现的肢体痉挛、抑郁情绪、疼痛、睡眠障碍等，也可通过对症药物治疗得到一定程度改善。 3.多学科联合诊治 对于慢性进展性疾病，需要多学科联合诊治。包括神经科、康复科、营养科、遗传咨询、心理医学科等。 参考文献 [1] 宋兴旺,唐北沙,江泓,等. 湖南汉族人群遗传性脊髓小脑型共济失调患者三核苷酸突变频率分布. 中南大学学报(医学版),2006,31(5):702-705. [2] Gan SR, Shi SS, Wu JJ, et al. High frequency of Machado-Joseph disease identified in southeastern Chinese kindreds with spinocerebellar ataxia. BMC Med Genet, 2010,25:11-47. [3] Schulz JB, Borkert J, Wolf S, Schmitz-Hübsch T, et al. Visualization, quantification and correlation of brain atrophy with clinical symptoms in spinocerebellar ataxia types 1, 3 and 6. Neuroimage, 2010,49(1):158-168. [4] França MC Jr, D'abreu A, Nucci A, et al. Prospective study of peripheral neuropathy in Machado-Joseph disease. Muscle Nerve, 2009,40(6):1012-1018. [5] D'Abreu A, França MC Jr, Paulson HL, et al. Caring for Machado-Joseph disease: current understanding and how to help patients. Parkinsonism Relat Disord, 2010 ，16(1):2-7.
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